结直肠癌的 CAR T 细胞疗法

结直肠癌的 CAR T 细胞疗法

在最近发表的一项研究中 免疫学前沿 研究人员检查了嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在结直肠癌 (CRC) 免疫治疗中的有效性。

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

背景

CAR-T 细胞是一种基于基因开发的新型基于细胞的癌症免疫疗法。 CAR T 细胞的使用改变了血液癌症的治疗方法。 在修改这种疗法以治疗结肠癌等实体瘤之前，需要进行广泛的研究。 CAR-T细胞治疗结直肠癌仍处于起步阶段，可用的临床数据很少。 CAR T 细胞治疗结直肠癌的显着缺点包括显着的毒性、复发和难以穿透的肿瘤微环境。

CAR T细胞工程的生物学特征

在本研究中，研究人员根据现有知识、已确定的障碍和未来前景评估了 CAR T 细胞治疗结直肠癌。

CAR T 细胞治疗是一种基于自体或同种异体、合成、基因工程表达 CAR 的 T 细胞的个性化免疫疗法。 CAR 分子由细胞外结合单元组成，可以是肿瘤特异性抗原 (TSA) 传感元件，也可以是源自抗体的单链片段。 还有一个跨膜锚与 T 细胞受体 zeta 链复合物的信号结构域和共刺激分子（例如 CD28 和 4-1BB）结合。

CAR-T细胞的激活源于胞外结构域对肿瘤抗原的直接、特异性识别，从而杀死癌细胞。 患者的 T 细胞通常用伽玛逆转录病毒或慢病毒载体转导来表达 CAR。 体外生产 CAR T 细胞后，进行淋巴细胞清除化疗，如有必要，随后注射 CAR T 细胞。

CAR T细胞在结直肠癌的治疗中发挥着广阔的前景

结直肠癌患者的一线手术和化疗长期以来导致预后不良。 更好地了解促进肿瘤发展和增殖的过程，有助于开发有针对性的有效药物。 尽管 CAR-T 细胞是对抗血液恶性肿瘤的优秀候选者，但其对抗结直肠癌等实体瘤的有效性尚未得到证实。 多个小组专注于 CAR T 细胞生物学的临床前研究，以建立安全的治疗技术并确认其在结直肠癌中的有效性。

上皮细胞粘附分子

首批临床前研究之一检查了上皮细胞粘附分子 (EpCAM) 驱动的 CAR-T 细胞的致死作用。 正常上皮细胞在其表面表达 EpCAM（一种跨膜糖蛋白）。 它的过度表达与细胞增殖、侵袭、迁移和转移的增加有关。 在晚期人类转移癌的体内免疫缺陷小鼠模型中观察到广泛的腹膜转移和腹水形成。 重复注射 EpCAM-CAR-T 细胞可抑制异种移植肿瘤小鼠腹膜疾病的进展。

癌胚抗原

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癌胚抗原（CEA）也是已探索的抗CRC CAR T细胞的靶标。 CEA 是一种免疫球蛋白糖蛋白，在多种人类恶性肿瘤中过度表达，包括结肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌和卵巢癌。 CEA 是最重要的预后和诊断肿瘤指标之一，在超过 98% 的 CRC 组织样本中过度表达。 因此，CEA 靶向治疗有可能产生新的 CRC 治疗技术。 靶向CEA的CAR-T细胞在体外和体内均表现出优异的抗癌活性，通过添加白介素（IL）-12等白细胞介素可显着增强其抗癌活性。

表皮生长因子受体

在将肿瘤细胞与 CAR-T 细胞共接种创建的异种移植模型中，一项研究发现 EGFRvIII CAR-T 细胞与 miR-153 结合可以完全根除肿瘤。 这些结果表明，miR-153降低了CRC细胞中吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）-1的表达，并提高了CAR-T细胞治疗的功效。 因此，IDO1抑制剂与CAR T细胞的组合有可能成为结直肠癌和实体瘤的有效治疗方法。

研究还发现，表达能够结合异硫氰酸荧光素 (FITC) 分子的 CAR 的工程细胞（抗 FITC CAR T 细胞）提高了 CAR T 细胞治疗估计肾小球滤过率 (eGFR) 阳性 CRC 肿瘤的小鼠的能力。 在免疫功能低下的小鼠模型中，抗 FITC CAR T 细胞和 FITC 标记的西妥昔单抗之间的独特相互作用减缓了结肠癌的进展。

CRC 的 CAR T 细胞试验

正在进行的研究正在调查 CEA 特异性 CAR T 细胞在 CEA 阳性 CRC 患者中的使用。 目的是验证有效性和安全性，并确定正确的剂量和输注时间表。 这些研究的另一个目的是确定不良反应，特别是细胞因子释放综合征。 给药方案包括肝脏和全身经动脉给药、血管干预和等待结果时的腹膜内输注。

正在评估的还有一种新型组合技术，涉及人表皮生长因子受体 2 (HER2) 特异性 CAR-T 细胞与溶瘤腺病毒 (CAdVEC)。 溶瘤腺病毒仅在肿瘤内繁殖和繁殖，增加其细胞毒性，增强肿瘤渗透性并逆转免疫抑制。 CAdVEC 是一种经过修饰的腺病毒，具有免疫刺激成分。 一期试验目前正在研究 HER2-CAR-T 细胞与溶瘤相结合的功效和安全性。

结论

总体而言，研究结果表明，CAR-T 细胞不断积累证据，支持其用作癌症治疗的可行免疫学方法。 该策略显着改善了血液恶性肿瘤患者的治疗。

参考：

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

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