Suche
Mein Konto
Катехините от зелен чай и ресвератролът показват невропротективни свойства в моделите на Алцхаймер
В скорошно проучване, публикувано в списанието Free Radical Biology and Medicine, изследователите са търсили невропротективни съединения срещу болестта на Алцхаймер (AD). Болестта на Алцхаймер, шестата водеща причина за смърт в Съединените щати (САЩ), е прогресивно невродегенеративно заболяване и най-честата причина за деменция при възрастни хора. Все повече доказателства предполагат, че патогените предизвикват амилоидната каскада, хиперфосфорилирането на тау протеина и невровъзпалението при някои пациенти. По-специално, херпес симплекс вирус (HSV) тип 1 е замесен като етиологичен агент при спорадична AD (sAD). HSV-1 е невротрофичен вирус с разпространение от 67% при индивиди в САЩ на възраст от 14 до 49 години. напоследък...
Катехините от зелен чай и ресвератролът показват невропротективни свойства в моделите на Алцхаймер
В проучване, публикувано наскоро в сп Биология и медицина на свободните радикали Изследователите са търсили неврозащитни съединения срещу болестта на Алцхаймер (AD).
Болестта на Алцхаймер, шестата водеща причина за смърт в Съединените щати (САЩ), е прогресивно невродегенеративно заболяване и най-честата причина за деменция при възрастни хора. Все повече доказателства предполагат, че патогените предизвикват амилоидната каскада, хиперфосфорилирането на тау протеина и невровъзпалението при някои пациенти. По-специално, херпес симплекс вирус (HSV) тип 1 е замесен като етиологичен агент при спорадична AD (sAD).
HSV-1 е невротрофичен вирус с разпространение от 67% при индивиди в САЩ на възраст от 14 до 49 години. Наскоро епидемиологични проучвания съобщават за връзки между антихерпетичните лечения и по-ниския риск от деменция. Преди това лабораторията на авторите докладва за разработването на триизмерен (3D) модел на човешка кортикална мозъчна тъкан на индуциран от херпес AD, който предоставя доказателства за причинно-следствената връзка на AD от HSV-1.
Проучването и резултатите
В настоящото проучване изследователите са търсили невропротективни съединения срещу AD. Човешки индуцирани неврални стволови клетки (hiNSCs) бяха генерирани чрез директно препрограмиране с помощта на човешки фибробласти на препуциума. Тези клетки бяха заразени с HSV-1 при множественост на инфекцията (MOI) от 0,0001. Бяха създадени 3D модели на човешка кортикална мозъчна тъкан. Експерименталните съединения се добавят едновременно с вирусен инокулум.
2D клетъчните култури се поддържат в продължение на 1 седмица и се обработват за имунооцветяване и анализ на генната експресия, докато 3D моделите се поддържат в продължение на 10 дни и се обработват за калциево изобразяване и имунооцветяване. Имунофлуоресценцията се извършва върху клетки, отгледани в 2D култури или 3D модели. Относителният размер и броят на бета-амилоид (Aβ) подобни на плака образувания бяха количествено определени.
Библиотека от съединения с предполагаеми невропротективни свойства е съставена от списък на лекарства, одобрени от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) за заболявания, различни от AD, билкови/диетични добавки и хранителни добавки. Освен това са изследвани различни лекарства, одобрени от FDA, които подобряват или влошават когнитивния спад.
Първичният 2D скрининг беше извършен с помощта на цялата библиотека от 21 съединения за оценка на образуването на подобни на плака Aβ образувания, mRNA транскрипти на AD медиатори (амилоиден прекурсорен протеин [APP], пресенилин 1 [PSEN1] и клетъчна морфология. Основните кандидати от 2D екрана бяха анализирани в 3D тъканни модели за подобни на плаки образувания, целостта на дендритната мрежа и калциево изображение тестван.
Повечето съединения не успяха да намалят индуцираното от HSV-1 образуване на плаки и не бяха взети предвид за по-нататъшни изследвания. Само катехини от зелен чай, цитиколин, екстракт от ашваганда, куркумин, ресвератрол и метформин намаляват площта на плаката, предизвикана от HSV. Трябва да се отбележи, че ашваганда е изключена от по-нататъшен анализ поради значителна токсичност.
Citicoline намалява образуването на плака Ар при 10 μM и 100 μM в 2D култури. В 3D тъканите, образуването на Ар плака е намалено по подобен начин чрез лечение с цитиколин. Въпреки това, имаше забележимо намаляване на броя на клетките заедно с по-малко взаимосвързана дендритна мрежа. Скоростта на изстрелване беше значително намалена в инфектирани, но нетретирани 3D тъкани и лечението с цитиколин премахна този ефект.
Лечението с куркумин намалява броя и размера на плаките в инфектираните с HSV-1 2D култури. Освен това, лечението с куркумин при 100 μM причинява значителна клетъчна смърт. Третирането с 10 μM куркумин възстановява нивата на експресия на АРР и PSEN1 до неинфектирани нива. Трябва да се отбележи, че лечението с куркумин на 3D тъкани причинява значителна клетъчна смърт и следователно не е изследвано допълнително.
Катехините на зеления чай намаляват образуването на плаки при 0,1 μg/ml и 1 μg/ml в 2D клетъчни култури. В 3D тъканни модели катехините на зеления чай причиняват подобно намаляване на тежестта на плаките, както в 2D културите, с висока жизнеспособност на клетките. Метформин също така намалява образуването на плаки и запазва жизнеспособността на клетките при концентрации от 10 μM и 1 mM.
Генната експресия показва значително ниски нива на АРР, но повишава експресията на PSEN2 в заразени с вирус клетки. Метформин поддържа висока жизнеспособност на клетките и намаляване на плаката в 3D модели. Въпреки това, метформин не може да предотврати намалената скорост на изстрелване, предизвикана от инфекция с HSV.
Ресвератролът показва умерено намаляване на броя на плаките при 1 μM и 10 μM, но напълно потиска образуването на плаки при 100 μM, без да засяга жизнеспособността на клетките. 3D тъканните модели показват подобна минимална токсичност при 100 μM със значително намаляване на плаките, както при 2D екрана.
Изводи
В обобщение, проучването идентифицира катехините и ресвератрола на зеления чай като обещаващи кандидати за свойства против плаки, функционални невропротективни свойства срещу AD и минимална токсичност. Въпреки че лечението с цитиколин и метформин демонстрира потискане на плаката и ниска токсичност, тези съединения не предпазват от индуцирани от HSV смущения в невронното сигнализиране. Като цяло, проучването създаде проста платформа за бърз скрининг и характеризиране на анти-AD съединения в 2D клетъчни култури и 3D модели на човешка кортикална тъкан.
Справка:
- Silveira IA, Mullis AS, Cairns DM, et al. Screening neuroprotektiver Verbindungen in Zell- und 3D-Gewebemodellen der Herpes-induzierten Alzheimer-Krankheit. Free Radical Biology and Medicine, 2022. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.05.002, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584922001770?via%3Dihub#!
.