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绿茶中的儿茶素和白藜芦醇在阿尔茨海默病模型中显示出神经保护特性
在《自由基生物学与医学》杂志上最近发表的一项研究中，研究人员寻找针对阿尔茨海默病 (AD) 的神经保护化合物。阿尔茨海默病是美国第六大死因，是一种进行性神经退行性疾病，也是老年人痴呆症的最常见原因。越来越多的证据表明，病原体会引发某些患者的淀粉样蛋白级联反应、tau 蛋白过度磷酸化和神经炎症。特别是，1 型单纯疱疹病毒 (HSV) 被认为是散发性 AD (sAD) 的病原体。 HSV-1 是一种神经营养性病毒，在美国 14 至 49 岁人群中的患病率为 67%。最近...
绿茶中的儿茶素和白藜芦醇在阿尔茨海默病模型中显示出神经保护特性
在最近发表在该杂志上的一项研究中 自由基生物学和医学 研究人员寻找针对阿尔茨海默病（AD）的神经保护化合物。
阿尔茨海默病是美国第六大死因，是一种进行性神经退行性疾病，也是老年人痴呆症的最常见原因。 越来越多的证据表明，病原体会引发某些患者的淀粉样蛋白级联反应、tau 蛋白过度磷酸化和神经炎症。 特别是，1 型单纯疱疹病毒 (HSV) 被认为是散发性 AD (sAD) 的病原体。
HSV-1 是一种神经营养性病毒，在美国 14 至 49 岁人群中的患病率为 67%。 最近，流行病学研究报告了抗疱疹治疗与降低痴呆风险之间的关联。 此前，作者的实验室报道了疱疹诱发 AD 的三维 (3D) 人类皮质脑组织模型的开发，该模型为 HSV-1 与 AD 的因果关系提供了证据。
研究及结果
在本研究中，研究人员寻找针对 AD 的神经保护化合物。 人诱导神经干细胞（hiNSC）是通过使用人包皮成纤维细胞直接重编程产生的。 这些细胞以 0.0001 的感染复数 (MOI) 被 HSV-1 感染。 创建了人类皮质脑组织的 3D 模型。 实验化合物与病毒接种物同时添加。
2D 细胞培养物维持 1 周并进行免疫染色和基因表达分析，而 3D 模型维持 10 天并进行钙成像和免疫染色处理。 对 2D 培养物或 3D 模型中生长的细胞进行免疫荧光检测。 对 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块状形成的相对大小和数量进行了定量。
据称具有神经保护特性的化合物库是根据美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的非 AD 疾病药物、草药/膳食补充剂和营养保健品清单编制而成。 此外，还研究了 FDA 批准的各种改善或恶化认知能力下降的药物。
使用 21 种化合物的整个库进行初步 2D 筛选，以评估斑块状 Aβ 结构的形成、AD 介质（淀粉样前体蛋白 [APP]、早老素 1 [PSEN1]）的 mRNA 转录本和细胞形态。在 3D 组织模型中分析来自 2D 筛选的主要候选物的斑块状结构、树突网络完整性和钙成像测试。
大多数化合物未能减少 HSV-1 诱导的斑块形成，因此未考虑进行进一步研究。 只有绿茶儿茶素、胞二磷胆碱、南非醉茄提取物、姜黄素、白藜芦醇和二甲双胍可以减少 HSV 诱导的斑块面积。 值得注意的是，南非醉茄由于具有显着的毒性而被排除在进一步分析之外。
在 2D 培养物中，胞二磷胆碱在 10 μM 和 100 μM 时可减少 Aβ 斑块形成。 在 3D 组织中，胞磷胆碱治疗同样减少了 Aβ 斑块的形成。 然而，细胞数量明显减少，树突网络互连也减少。 在受感染但未经处理的 3D 组织中，发射率显着降低，而胞二磷胆碱治疗消除了这种效应。
姜黄素处理减少了 HSV-1 感染的 2D 培养物中斑块的数量和大小。 此外，100 μM 姜黄素处理会导致显着的细胞死亡。 用 10 μM 姜黄素处理可将 APP 和 PSEN1 表达水平恢复至未感染水平。 值得注意的是，姜黄素处理 3D 组织会导致显着的细胞死亡，因此没有进行进一步研究。
在 2D 细胞培养物中，0.1 μg/ml 和 1 μg/ml 的绿茶儿茶素可减少噬菌斑形成。 在 3D 组织模型中，绿茶儿茶素与 2D 培养物中的牙菌斑负担类似，可减少菌斑负担，并具有高细胞活力。 浓度为 10 μM 和 1 mM 的二甲双胍还可以减少斑块形成并保持细胞活力。
在病毒感染的细胞中，基因表达显示 APP 水平显着降低，但 PSEN2 表达增加。 二甲双胍在 3D 模型中保持高细胞活力和斑块减少。 然而，二甲双胍不能阻止HSV感染引起的放电率降低。
白藜芦醇在 1 μM 和 10 μM 时显示出斑块数量适度减少，但在 100 μM 时完全抑制斑块形成而不影响细胞活力。 3D 组织模型在 100 μM 时表现出类似的最小毒性，并且与 2D 屏幕中的斑块显着减少。
结论
总之，该研究确定绿茶儿茶素和白藜芦醇是具有抗牙菌斑特性、针对 AD 的功能性神经保护特性和最小毒性的有前途的候选物质。 尽管胞二磷胆碱和二甲双胍治疗显示出斑块抑制作用和低毒性，但这些化合物不能防止 HSV 诱导的神经元信号传导破坏。 总体而言，该研究建立了一个简单的平台，用于在 2D 细胞培养物和人类皮质组织 3D 模型中快速筛选和表征抗 AD 化合物。
参考：
- Silveira IA, Mullis AS, Cairns DM, et al. Screening neuroprotektiver Verbindungen in Zell- und 3D-Gewebemodellen der Herpes-induzierten Alzheimer-Krankheit. Free Radical Biology and Medicine, 2022. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.05.002, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584922001770?via%3Dihub#!
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