Η έρευνα ρίχνει φως σε συγκεκριμένες αλληλεπιδράσεις πρωτεϊνών που θα μπορούσαν να προσφέρουν νέες θεραπευτικές στρατηγικές για την καταπολέμηση της χολέρας

Η έρευνα ρίχνει φως σε συγκεκριμένες αλληλεπιδράσεις πρωτεϊνών που θα μπορούσαν να προσφέρουν νέες θεραπευτικές στρατηγικές για την καταπολέμηση της χολέρας

Οι βακτηριακές μολυσματικές ασθένειες εξακολουθούν να συμβάλλουν σε μεγάλο βαθμό στο παγκόσμιο βάρος των ασθενειών και με την αυξανόμενη αντίσταση στα αντιβιοτικά παγκοσμίως, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για νέες στρατηγικές θεραπείας κατά των βακτηρίων. Μία από τις πιο καταστροφικές βακτηριακές λοιμώξεις είναι η χολέρα, που προκαλείται από το βακτήριο Vibrio cholerae, το οποίο βιώνει την έβδομη συνεχή πανδημία του από το 1961. Τώρα μια ερευνητική ομάδα με επικεφαλής το Πανεπιστήμιο της Οσάκα στην Ιαπωνία έχει ρίξει φως σε μια συγκεκριμένη αλληλεπίδραση πρωτεΐνης που προκαλεί τη δυνατότητα να αποτελέσει νέο στόχο στη θεραπεία της χολέρας.

Η χολέρα χαρακτηρίζεται από σοβαρή διάρροια, η οποία στη χειρότερη περίπτωση μπορεί να αποβεί θανατηφόρα μέσα σε λίγες ώρες. Ένα από τα πιο σημαντικά βήματα στη διαδικασία μόλυνσης του V. cholerae είναι ότι το βακτήριο αποικίζει το ανθρώπινο έντερο εκκρίνοντας έναν παράγοντα αποικισμού που ονομάζεται TcpF, αν και ο ακριβής μηχανισμός πίσω από αυτή την έκκριση παρέμενε ασαφής. Τώρα, σε μια μελέτη που θα δημοσιευθεί σύντομα στο Science Advances, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ, φυσικοχημική ανάλυση και δομική μοντελοποίηση για να αποκαλύψουν ακριβώς πώς το V. cholerae εκκρίνει το TcpF.

«Το συστηματοποιημένο με τοξίνες pilus (TCP), ένα σύστημα pilus τύπου 4, ήταν γνωστό ότι έπαιζε κρίσιμο ρόλο στην έκκριση TcpF, αλλά η ακριβής αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο ήταν ασαφής», εξηγεί η Hiroya Oki, επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης. Το Pili είναι δομές που μοιάζουν με νήματα στην επιφάνεια των βακτηριακών κυττάρων που μπορούν να έχουν ποικίλες λειτουργίες. Το TCP του V. cholerae αποτελείται κυρίως από πολυάριθμες υπομονάδες TcpA, με μια αρχική δευτερεύουσα υπομονάδα που αποτελείται από ένα τριμερές TcpB συνδεδεμένο στην «κορυφή» του πυλώνα για να διευκολύνει τη συναρμολόγησή του. Η ομάδα μελέτησε την αλληλεπίδραση του TcpF με τα TcpA και B και δημιούργησε μοντέλα με βάση τα αποτελέσματα.

Παρατηρήσαμε ότι το TcpF τριμερίστηκε σε μια μονάδα που μοιάζει με λουλούδι για να συνδεθεί με το τριμερές TcpB στο τέλος του πυλώνα.

Shota Nakamura, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης

Είναι σημαντικό ότι εντοπίσαμε ξεχωριστούς διατηρημένους τομείς που είναι κρίσιμοι για τη δέσμευση του TcpF στον τριμερισμό των TcpB και TcpF, οι οποίοι απαιτούνται και οι δύο για τον αποικισμό του V. cholerae.

Λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματά τους στο πλαίσιο άλλης δημοσιευμένης εργασίας, η ομάδα υπέθεσε ότι υπάρχει ένα μοντέλο έκκρισης στο οποίο το TCP μεταφέρει το TcpB-δεσμευμένο TcpF έξω από το κύτταρο, οπότε το TcpF διαχωρίζεται από τον πυλώνα και κινείται ελεύθερα στο ανθρώπινο έντερο, ξεκινώντας τα πρώιμα στάδια του αποικισμού του V. cholerae. Στη συνέχεια, το TCP υποχωρεί πίσω στο βακτηριακό κύτταρο για να επαναλάβει τη διαδικασία.

Δεδομένης της αυξανόμενης αντοχής στα αντιβιοτικά, ευρήματα όπως αυτά, που αποσαφηνίζουν τις μοριακές λεπτομέρειες μιας λοίμωξης, μπορεί να έχουν μεγάλη αξία για την ανάπτυξη νέων αντιβακτηριακών φαρμάκων. Η ανάπτυξη ενός αντισυγκολλητικού παράγοντα που αναστέλλει επιλεκτικά την αλληλεπίδραση μεταξύ του παράγοντα αποικισμού TcpF και του συστήματος έκκρισης TCP μπορεί να αντιπροσωπεύει μια νέα στρατηγική θεραπείας για την καταπολέμηση της χολέρας.

Πηγή:

Πανεπιστήμιο της Οσάκα

Αναφορά:

Oki, Η., et αϊ. (2022) Δομική βάση για την εξαρτώμενη από τοξίνη έκκριση του παράγοντα αποικισμού Vibrio cholerae. Επιστημονικές εξελίξεις. doi.org/10.1126/sciadv.abo3013.

.