A kutatás rávilágít azokra a fehérjekölcsönhatásokra, amelyek új kezelési stratégiákat kínálhatnak a kolera leküzdésére

A kutatás rávilágít azokra a fehérjekölcsönhatásokra, amelyek új kezelési stratégiákat kínálhatnak a kolera leküzdésére

A bakteriális fertőző betegségek még mindig nagymértékben hozzájárulnak a globális betegségteherhez, és a világszerte növekvő antibiotikum-rezisztencia miatt sürgősen szükség van új baktériumok elleni kezelési stratégiákra. Az egyik legpusztítóbb bakteriális fertőzés a kolera, amelyet a Vibrio cholerae baktérium okoz, amely 1961 óta a hetedik tartós világjárványt éli át. A japán Osaka Egyetem által vezetett kutatócsoport most rávilágított egy specifikus fehérjekölcsönhatásra, amely potenciálisan új célpontot jelent a kolera kezelésében.

A kolerát súlyos hasmenés jellemzi, amely a legrosszabb esetben órákon belül végzetes lehet. A V. cholerae fertőzési folyamatának egyik legfontosabb lépése az, hogy a baktérium a TcpF nevű kolonizációs faktor kiválasztásával kolonizálja az emberi bélrendszert, bár a szekréció mögött meghúzódó pontos mechanizmus tisztázatlan maradt. A Science Advances folyóiratban hamarosan közzétett tanulmányban a kutatók röntgenkrisztallográfiát, fizikai-kémiai elemzést és szerkezeti modellezést alkalmaztak annak feltárására, hogy a V. cholerae pontosan hogyan választja ki a TcpF-et.

„A toxin-koregulált pilusról (TCP), egy 4-es típusú pilusrendszerről ismert volt, hogy döntő szerepet játszik a TcpF szekréciójában, de a kettő közötti pontos kölcsönhatás nem volt világos” – magyarázza Hiroya Oki, a tanulmány vezető szerzője. A Pili filamentumszerű struktúrák a baktériumsejtek felszínén, amelyek többféle funkciót is elláthatnak. A V. cholerae TCP-je elsősorban számos TcpA alegységből áll, és egy kezdeti kisebb alegység egy TcpB trimerből áll, amely a pilus „tetejéhez” kapcsolódik, hogy megkönnyítse annak összeszerelését. A csoport tanulmányozta a TcpF kölcsönhatását TcpA-val és B-vel, és modelleket épített az eredmények alapján.

Megfigyeltük, hogy a TcpF virágszerű egységgé formálódott, hogy a pilus végén lévő TcpB trimerhez kötődjön.

Shota Nakamura, a tanulmány vezető szerzője

Fontos, hogy különálló konzervált doméneket azonosítottunk, amelyek kritikusak a TcpF TcpB-hez való kötődéséhez és a TcpF trimerizációjához, amelyek mindegyike szükséges a V. cholerae kolonizációjához.

Más publikált munkákkal összefüggésben elért eredményeiket figyelembe véve a csoport azt feltételezte, hogy létezik egy olyan szekréciós modell, amelyben a TCP a TcpB-hez kötött TcpF-et szállítja ki a sejtből, majd a TcpF disszociál a pilusból és szabadon mozog az emberi bélben, elindítva a V. cholerae kolonizáció korai szakaszát. A TCP ezután visszahúzódik a baktériumsejtbe, hogy megismételje a folyamatot.

Tekintettel az antibiotikumokkal szembeni növekvő rezisztenciára, az ilyen eredmények, amelyek tisztázzák a fertőzés molekuláris részleteit, nagy értéket jelenthetnek új antibakteriális gyógyszerek kifejlesztése szempontjából. A TcpF kolonizációs faktor és a TCP szekréciós rendszer közötti kölcsönhatást szelektíven gátoló tapadásgátló szer kifejlesztése új kezelési stratégiát jelenthet a kolera leküzdésére.

Forrás:

Osaka Egyetem

Referencia:

Oki, H. és mtsai. (2022) A Vibrio cholerae kolonizációs faktor toxin-koregulált pilus-függő szekréciójának strukturális alapja. Tudományos fejlődés. doi.org/10.1126/sciadv.abo3013.

.