Het onderzoek werpt licht op specifieke eiwitinteracties die nieuwe behandelingsstrategieën zouden kunnen bieden om cholera te bestrijden

Het onderzoek werpt licht op specifieke eiwitinteracties die nieuwe behandelingsstrategieën zouden kunnen bieden om cholera te bestrijden

Bacteriële infectieziekten dragen nog steeds in grote mate bij aan de mondiale ziektelast, en nu de antibioticaresistentie wereldwijd toeneemt, is er dringend behoefte aan nieuwe behandelingsstrategieën tegen bacteriën. Een van de meest verwoestende bacteriële infecties is cholera, veroorzaakt door de bacterie Vibrio cholerae, die zijn zevende aanhoudende pandemie beleeft sinds 1961. Nu heeft een onderzoeksgroep onder leiding van de Universiteit van Osaka in Japan licht geworpen op een specifieke eiwitinteractie die ervoor zorgt dat het potentieel een nieuw doelwit kan worden bij de behandeling van cholera.

Cholera wordt gekenmerkt door ernstige diarree, die in het ergste geval binnen enkele uren fataal kan zijn. Een van de belangrijkste stappen in het infectieproces van V. cholerae is dat de bacterie de menselijke darm koloniseert door een kolonisatiefactor uit te scheiden, genaamd TcpF, hoewel het exacte mechanisme achter deze uitscheiding onduidelijk bleef. In een studie die binnenkort in Science Advances wordt gepubliceerd, hebben onderzoekers nu röntgenkristallografie, fysisch-chemische analyse en structurele modellering gebruikt om precies te onthullen hoe V. cholerae TcpF uitscheidt.

“Het was bekend dat de toxine-coregulated pilus (TCP), een type 4 pilussysteem, een cruciale rol speelt bij de TcpF-secretie, maar de exacte interactie tussen de twee was onduidelijk”, legt Hiroya Oki, hoofdauteur van het onderzoek, uit. Pili zijn filamentachtige structuren op het oppervlak van bacteriële cellen die verschillende functies kunnen hebben. Het TCP van V. cholerae bestaat voornamelijk uit talrijke TcpA-subeenheden, met een initiële kleine subeenheid bestaande uit een TcpB-trimeer bevestigd aan de "bovenkant" van de pilus om de montage ervan te vergemakkelijken. De groep bestudeerde de interactie van TcpF met TcpA en B en bouwde modellen op basis van de resultaten.

We hebben waargenomen dat TcpF trimeriseerde tot een bloemachtige eenheid om te binden aan het TcpB-trimeer aan het einde van de pilus.”

Shota Nakamura, senior auteur van het onderzoek

Belangrijk is dat we afzonderlijke geconserveerde domeinen hebben geïdentificeerd die cruciaal zijn voor TcpF-binding aan TcpB en TcpF-trimerisatie, die beide nodig zijn voor kolonisatie van V. cholerae.

Gezien hun resultaten in de context van ander gepubliceerd werk, veronderstelde de groep dat er een secretiemodel bestaat waarin TCP TcpB-gebonden TcpF de cel uit transporteert, waarna TcpF dissocieert van de pilus en zich vrij in de menselijke darm beweegt, waardoor de vroege stadia van V. cholerae-kolonisatie worden geïnitieerd. TCP trekt zich vervolgens terug in de bacteriecel om het proces te herhalen.

Gezien de groeiende resistentie tegen antibiotica kunnen bevindingen als deze, die de moleculaire details van een infectie ophelderen, van grote waarde zijn voor de ontwikkeling van nieuwe antibacteriële geneesmiddelen. De ontwikkeling van een antiadhesief middel dat selectief de interactie remt tussen de TcpF-kolonisatiefactor en het TCP-secretiesysteem kan een nieuwe behandelingsstrategie vertegenwoordigen om cholera te bestrijden.

Bron:

Universiteit van Osaka

Referentie:

Oki, H., et al. (2022) Structurele basis voor de toxine-gereguleerde pilus-afhankelijke secretie van de kolonisatiefactor Vibrio cholerae. Wetenschappelijke vooruitgang. doi.org/10.1126/sciadv.abo3013.

.