Forskningen belyser specifika proteininteraktioner som skulle kunna ge nya behandlingsstrategier för att bekämpa kolera

Forskningen belyser specifika proteininteraktioner som skulle kunna ge nya behandlingsstrategier för att bekämpa kolera

Bakteriella infektionssjukdomar bidrar fortfarande i hög grad till den globala sjukdomsbördan, och med ökande antibiotikaresistens över hela världen finns det ett akut behov av nya behandlingsstrategier mot bakterier. En av de mest förödande bakterieinfektionerna är kolera, orsakad av bakterien Vibrio cholerae, som upplever sin sjunde ihållande pandemi sedan 1961. Nu har en forskargrupp ledd av Osaka University i Japan belyst en specifik proteininteraktion som gör att potentialen kan bli ett nytt mål i kolerabehandlingen.

Kolera kännetecknas av svår diarré, som i värsta fall kan vara dödlig inom några timmar. Ett av de viktigaste stegen i infektionsprocessen av V. cholerae är att bakterien koloniserar den mänskliga tarmen genom att utsöndra en kolonisationsfaktor som kallas TcpF, även om den exakta mekanismen bakom denna utsöndring förblev oklar. Nu, i en studie som snart kommer att publiceras i Science Advances, använde forskare röntgenkristallografi, fysikalisk-kemisk analys och strukturell modellering för att avslöja exakt hur V. cholerae utsöndrar TcpF.

"Den toxin-samreglerade pilus (TCP), ett typ 4 pilus-system, var känt för att spela en avgörande roll i TcpF-utsöndring, men den exakta interaktionen mellan de två var oklart", förklarar Hiroya Oki, huvudförfattare till studien. Pili är filamentliknande strukturer på ytan av bakterieceller som kan ha en mängd olika funktioner. TCP av V. cholerae består huvudsakligen av ett flertal TcpA-subenheter, med en initial mindre subenhet som består av en TcpB-trimer fäst på "toppen" av pilus för att underlätta dess montering. Gruppen studerade interaktionen mellan TcpF och TcpA och B och byggde modeller utifrån resultaten.

Vi observerade att TcpF trimeriserades till en blomliknande enhet för att binda till TcpB-trimeren i slutet av pilus."

Shota Nakamura, senior författare av studien

Viktigt är att vi identifierade separata konserverade domäner som är kritiska för TcpF-bindning till TcpB- och TcpF-trimerisering, som båda krävs för V. cholerae-kolonisering.

Med tanke på deras resultat i samband med annat publicerat arbete, antog gruppen att det existerar en sekretionsmodell där TCP transporterar TcpB-bundet TcpF ut ur cellen, varpå TcpF dissocierar från pilus och rör sig fritt i den mänskliga tarmen, vilket initierar de tidiga stadierna av V. cholerae-kolonisering. TCP drar sig sedan tillbaka in i bakteriecellen för att upprepa processen.

Med tanke på den växande resistensen mot antibiotika kan fynd som dessa, som klargör de molekylära detaljerna i en infektion, vara av stort värde för utvecklingen av nya antibakteriella läkemedel. Utvecklingen av ett antiadhesivt medel som selektivt hämmar interaktionen mellan TcpF-koloniseringsfaktor och TCP-sekretionssystemet kan representera en ny behandlingsstrategi för att bekämpa kolera.

Källa:

Osaka universitet

Hänvisning:

Oki, H., et al. (2022) Strukturell grund för den toxinsamreglerade pilusberoende utsöndringen av kolonisationsfaktorn Vibrio cholerae. Vetenskapliga framsteg. doi.org/10.1126/sciadv.abo3013.

.