El estudio atribuye una mayor transmisibilidad de Monkeypox Clade IIb a acordeones genómicos

El estudio atribuye una mayor transmisibilidad de Monkeypox Clade IIb a acordeones genómicos

En un estudio reciente publicado en bioRxiv * Servidor: Investigadores realizaron un estudio genómico de casos confirmados de virus Monkeypox (MPXV) diagnosticados en España entre el 18 de mayo y el 14 de julio de 2022.

Lernen: Genomische Akkordeons könnten der Schlüssel zur erhöhten Übertragbarkeit von Monkeypox Clade IIb sein. Bildquelle: FOTOGRIN/Shutterstock

*NOTA IMPORTANTE:bioRxiv publica informes científicos preliminares que no están revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, no pretenden guiar la práctica clínica o el comportamiento relacionado con la salud, ni tratarse como información establecida.

fondo

En el brote actual, el número de transmisiones diseminadas de MPXV se ha mantenido constantemente bajo y la transmisión de persona a persona (PTP) parece ocurrir después de que aparece una erupción primaria localizada. Si este último modo es responsable de la transmisión del MPXV, también debería reflejarse a nivel genómico. Hasta la fecha, todos los estudios genómicos se han centrado en describir la historia evolutiva del MPXV y rastrear su introducción en el virus en los países occidentales.

Estos estudios revelaron que el grupo MPXV de 2022 difiere de los MPXV correspondientes de 2016-2019 en un promedio de 50 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), con aproximadamente 24 mutaciones no sinónimas, ~18 mutaciones sinónimas y algunas diferencias intergénicas. Atribuyeron el sesgo de mutación principalmente a la acción de las enzimas 3 tipo polipéptido catalítico de edición de ARNm de apolipoproteína B (APOBEC3). Además, describieron variaciones genéticas del MPXV, incluida la deleción de genes inmunomoduladores. Hasta ahora, el huésped ejercía una presión selectiva y la pérdida de genes que interactúan con el virus era el motor de la evolución del MPXV.

Los estudios evolutivos retrospectivos han demostrado las estrategias adaptativas únicas de MPXV; Sin embargo, estos estudios no lograron resolver las regiones genómicas con muchas repeticiones, particularmente las regiones de baja complejidad (LCR). Los LCR no están ubicados aleatoriamente en el genoma y pueden estar asociados con cambios adaptativos relacionados con diferencias en la transmisibilidad del MPXV. Tienen diferentes niveles de complejidad, como dinucleótidos, trinucleótidos o repeticiones palindrómicas más complejas. Estudios anteriores han demostrado que los acordeones genómicos proporcionan una ruta rápida para la adaptación de los poxvirus durante el paso en serie. Existe una necesidad urgente de examinar estas características genómicas en el contexto de la adaptación evolutiva del MPXV.

Sobre el estudio

En el presente estudio, los investigadores examinaron los efectos de las LCR, incluidas todas las repeticiones cortas en tándem (STR) y los cambios de homopolímero, en el genoma MPXV. Compararon la distribución de LCR entre diferentes grupos funcionales clave en el genoma MPXV. Además, los investigadores evaluaron el alcance de las variaciones intra e interhospederos en el LCR.

El equipo obtuvo por primera vez un genoma de alta calidad a partir de un líquido vesicular no filtrado de un caso de MPXV en España. Luego utilizaron una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) anidada de MPXV validada convencional dirigida al gen del receptor de transferrina (TFN) para confirmar la presencia de MPXV en hisopos de lesiones cutáneas. A continuación, combinaron tres tecnologías de secuenciación, NovaSeq, MiSeq y secuenciación de nanoporos, para leer el genoma completo.

Resultados del estudio

Sólo dos muestras de genoma, 353R y 349R, proporcionaron mediciones virales de alta calidad para comparar las frecuencias de alelos en la mayoría de las áreas de LCR. Mientras que LCR8 y LCR9 no mostraron variación, LCR7 y LCR10/11 mostraron variación significativa dentro del huésped y diferencias en el alelo predominante entre muestras. Según la heterocigosidad de todo el genoma, la magnitud y la magnitud de las variaciones fueron significativamente mayores para LCR que para SNP, y lo mismo ocurrió dentro del huésped.

Cuatro muestras pertenecían a B.1.1, definida por una mutación de un aminoácido en OPG094 R194H. Identificaron una muestra como B.1.3, definida por la mutación del aminoácido R84K, correspondiente a la posición G190.660A, y las muestras restantes pertenecían al clado IIb B1. Entre el grupo IIb, las cepas B1 mostraron consistentemente 16 repeticiones. La cepa A.1 era polimórfica, las cepas A.2 mostraron 23, 25 y 26 repeticiones, mientras que las cepas del linaje A más antiguo tenían 32, 43, 53 y 71 repeticiones. Aunque los investigadores descubrieron grupos adicionales entre los aislados españoles definidos por algunos cambios de SNP; Sin embargo, sólo encontraron una conexión epidemiológica en un caso.

Dado que los resultados del estudio actual mostraron una asociación limitada entre los cambios de SNP y la epidemiología viral, es probable que se haya producido un posible efecto de convergencia para esta clase de virus, lo que requiere un cambio de enfoque en sus estudios de epidemiología genómica. Los investigadores identificaron 21 LCR, 13 STR y ocho homopolímeros. La comparación del nivel de diversidad entre los 21 LCR identificados con variabilidad de SNP reveló ocho regiones LCR (1/4, 2, 3, 5, 6, 7, 10/11, 21) con signos obvios de variación dentro del huésped y entre muestras.

Se colocaron cinco LCR en dos regiones del genoma de MPXV, con los LCR 5, 6 y 7 ubicados en el núcleo del genoma de MPXV. Los LCR 3 y 21 estaban ubicados en la región inmunomoduladora, y los otros tres LCR estaban ubicados dentro de la supuesta región traducida de los genes MPXV OPG153 (A26L), OPG204 (B16R) y OPG208 (B19R). Los cambios en el número de repeticiones observados en LCR3 y LCR21 siguieron el mismo patrón al expandir la región N-terminal de un marco de lectura abierto (ORF) inmunomodulador. Dado el tramo repetitivo inusualmente largo de LCR3, el clado IIb MPXV puede requerir grandes cantidades de tirosina: ácido ribonucleico traduccional (ARNt) para traducir el gen OPG208. Esto puede representar otro método potencial mediante el cual las secuencias repetidas en tándem virales se adaptan a un nuevo entorno modulando la expresión de ORF.

Los investigadores encontraron que los cambios asociados con LCR21/OPG204 eran sutiles. No observaron cambios en el número de repeticiones, sino más bien en mutaciones. Por lo tanto, la mayoría de los virus del clado IIb exhibieron múltiples inicios alternativos seguidos de un aminoácido de lisina que siempre estuvo codificado por el codón más raro. El área de variabilidad más intrigante observada en el ORF involucró al gen OPG153, que es un factor esencial en la transmisión y virulencia del OPXV. Por ejemplo, es el gen central que se “perdió” con mayor frecuencia durante la evolución del virus de la viruela. La región repetida LCR7, ubicada en el dominio central de OPG153, codifica una región de ácido poliaspártico (poli-D) no estructurado que se conserva entre los OPXV; sin embargo, su longitud varía mucho. Curiosamente, las cepas MPXV de clase IIa tienen un poli-D extendido por 21 aminoácidos.

Conclusiones

Los resultados del estudio ampliaron el concepto de acordeones genómicos en la evolución del MPXV. El estudio demostró que las LCR del genoma, actualmente no resueltas en los estudios genómicos, podrían ser cruciales para gestionar los cambios en el rango de huéspedes o la virulencia y contener importante información de transmisión. Por lo tanto, es necesario establecer un nuevo enfoque estandarizado para generar y analizar los datos de secuenciación que prioricen estas regiones. Se necesitan urgentemente más estudios funcionales para complementar este estudio genómico comparativo.

*NOTA IMPORTANTE:bioRxiv publica informes científicos preliminares que no están revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, no pretenden guiar la práctica clínica o el comportamiento relacionado con la salud, ni tratarse como información establecida.

Referencia:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.
  Sara Monzon, Sarai Varona, Anabel Negredo, et al. (2022). Genomische Akkordeons könnten der Schlüssel zur erhöhten Übertragbarkeit von Monkeypox Clade IIb sein. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.09.30.510261 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.30.510261v2

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