Kasvainsolujen ohimenevän solujen välisen muodostumisen on havaittu rakentavan vastustuskykyä immunoterapialle

Kasvainsolujen ohimenevän solujen välisen muodostumisen on havaittu rakentavan vastustuskykyä immunoterapialle

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa eLife Lehdessä tutkijat osoittivat, että kasvainsolut välttävät immunoterapiaa luomalla ainutlaatuisia ohimeneviä solujen välisiä rakenteita, jotka ovat vastustuskykyisiä kemoterapialle ja T-solujen tuhoamiselle.

Lernen: Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. Bildnachweis: CI Photos/Shutterstock

tausta

Joistakin merkittävistä menestystarinoista huolimatta syövän immuunihoidot, jotka käyttävät kehon omaa immuunijärjestelmää syöpää vastaan, eivät enää toimi monille potilaille. On epäselvää, miksi näin tapahtuu, mutta tapa, jolla immuunijärjestelmä hyökkää syöpäsoluihin, voi vaikuttaa tähän ilmiöön.

Immunoterapiat aktivoivat erikoistuneita tappaja-T-soluja, jotka laukaisevat immuunivasteen kasvaimia vastaan. Nämä solut voivat tunnistaa syöpäsolut ja ruiskuttaa myrkyllisiä rakeita kalvojensa läpi tappaakseen ne. Tappaja-T-solut eivät kuitenkaan aina ole tehokkaita, koska syöpäsolut ovat luonnostaan ​​hyviä välttämään havaitsemista. Hoidon aikana niiden geenit pyrkivät muuntumaan, mikä antaa heille uusia tapoja välttää ihmisen immuunijärjestelmää.

Mielenkiintoista on, että kun tutkijat analysoivat kasvainsolugeenejä, he havaitsivat, että monet näistä geeneistä koodaavat T-solujen tunnistamia proteiineja, jotka eivät muutu merkittävästi, mikä viittaa siihen, että kasvainten vastustuskyky immuniteetille voi olla fyysistä eikä geneettistä.

Tietoja tutkimuksesta

Tässä tutkimuksessa tutkijat tutkivat kasvaimen uusiutumista yksityiskohtaisesti käyttämällä hiirimallia, jossa kasvaimet uusiutuivat täydellisen regression jälkeen. He käyttivät dendriittisoluadjuvantin ja kasvaimia sitovien vasta-aineiden yhdistelmää erittäin tehokkaan T-soluimmuniteetin indusoimiseksi. Tämän terapian muunnelmaa testataan parhaillaan monikeskustutkimuksessa, vaiheen I tutkimuksessa. Useissa hiirimalleissa hoidon aiheuttama T-soluista riippuvainen immuniteetti hävitti täysin vakiintuneet kasvaimet. Kuitenkin noin 10 päivän kuluttua lähes 50 % hiiristä kehittyi uusiutuvia kasvaimia, jotka olivat resistenttejä myöhemmille hoidoille.

Tutkijat käsittelivät melanoomaa kantavia hiiriä pernan CD8+ T-soluilla, jotka ilmentävät T-solureseptoreita (TCR:itä) gp100- tai TRP2-melanoomaantigeenejä vastaan. Huomaa, että antigeeniglykoproteiini 100 (gp100) ilmentyy lähes 61 %:ssa melanoomista, jota seuraa tyrosinaasiin liittyvä proteiini 2 (TRP2). Lisäksi ryhmä testasi, olivatko nämä kasvaimeen infiltroivat T-solut (TIL) aktiivisia. Tätä varten ne siirrettiin naiiveihin hiiriin ja haastoivat ne kasvainsoluilla. Lisäksi he tutkivat muutoksia resistenttien solulinjojen immunogeenisyydessä gp100:n ja TRP2:n ilmentymisen lisäksi.

Ryhmä perusti neljä B16F10-solulinjaa, jotka osoittivat tuumorin uusiutumista immunoterapian jälkeen, analysoidakseen niiden neoantigeeniasemaa verrattuna hoitamattomien hiirten B16F10-solulinjaan ja suorittivat koko eksomianalyysin (WES). Arvioidakseen havaintojensa merkitystä ihmisille tutkijat kirjasivat neoantigeenikuormituksen, joka havaittiin potilailla, joilla oli uusiutunut ei-pienisolusyöpä ja melanooma tarkistuspisteen estohoidon jälkeen.

Tutkijat pilkkoivat myös entsymaattisesti käsitellyt kasvaimet ja lajittelivat elävät melanoomasolut transmissioelektronimikroskoopilla (TEM). Sen varmistamiseksi, että TEM:ssä näkyviä solurakenteita ei syntynyt eristysmenettelyllä, tutkijat analysoivat myös kasvaimien histologisia leikkeitä, joiden tumat ja solukalvot olivat fluoresoivasti leimattuja. Lopuksi tutkijat vertasivat yksittäisten kasvainsolujen elinkelpoisuutta ja apoptoosin määrää solujen soluissa ja mikä signalointikaskadi kontrolloi solujen välisiä rakenteita.

Tutkimustulokset

Tutkijat tekivät useita tärkeitä havaintoja tässä tutkimuksessa. Ensinnäkin kasvainsolut selvisivät immunoterapiasta järjestäytymällä ohimeneväksi solu solussa -muodostelmaksi. Toiseksi vanhempien B16F10-solulinjat ja niiden T-solujen tappamisen jälkeen luodut johdannaiset olivat samalla tavalla alttiita T-solujen tappamiselle. Yhdessä nämä tulokset viittaavat siihen, että ohimenevät in vivo -mekanismit määräävät uusiutuvien kasvainten resistenssin. Ribonukleiinihapposekvensointi (RNAseq) -analyysi osoitti myös, että kaikki vakiintuneet solulinjat oli ryhmitelty samanlaisiin pääkomponentteihin. Sitä vastoin immunoterapialla käsiteltyjen hiirten TEM-lajiteltujen kasvainsolujen ilmentymisprofiili oli merkittävästi erilainen.

Huomattavaa on, että proteiinit, jotka ilmentyivät pääasiassa gamma-interferoni (IFNy) -aktivoitujen T-solujen kalvolla, erittivät rakeita, jotka välittivät solujen välistä muodostumista. T-soluvälitteistä solujen välistä muodostumista kontrolloitiin siten signaalinmuuntimella ja transkription 3:n aktivaattorilla (STAT3) ja varhaiskasvuvasteella 1 (EGR1). Konfokaalianalyysit osoittivat, että useimmat kasvainsolut ovat järjestäytyneet monien ytimien konstellaatioihin, joita ympäröi yksi plasmakalvo. TEM-kuvat osoittivat myös kahden solun plasmamembraanien ja sytosolien ainutlaatuisen eron. Immunoterapialla käsitellyt kasvaimet osoittivat tällaisten solurakenteiden lisääntynyttä esiintyvyyttä, erityisesti paikoissa, joissa kasvainsolujen apoptoosia tapahtui. Näiden tekijöiden estäminen ennen immunoterapiaa voi parantaa merkittävästi niiden terapeuttista tehokkuutta.

Johtopäätökset

Kaiken kaikkiaan nykyinen tutkimus paljasti nykyisen immunoterapian merkittävän rajoituksen. Se paljasti aiemmin tuntemattoman resistenssimekanismin, joka antoi kasvainsoluille mahdollisuuden kestää immuunivälitteisen tappamisen vaarantamatta niiden immunogeenisuutta.

Tutkimuksessa kuvattiin uusi mekanismi vastustuskykyyn immuunitarkistuspisteen salpaukselle, jolla on merkittäviä vaikutuksia syövän immunoterapiaan, joka voi ulottua muihin pahanlaatuisiin kasvaimiin. Gutwillig et ai. Useita hiiren kasvainmalleja käyttämällä osoitettiin, että kasvainsolut järjestäytyvät uudelleen immuunijärjestelmän hyökkäyksen jälkeen piiloutumalla toistensa sisään ja joutuen siten useiden solukalvokerrosten alle. Tässä vaiheessa tappaja-T-solut pystyivät tunnistamaan ulomman solun ja ruiskuttamaan siihen myrkyllisiä rakeita, mutta ne eivät pääse sisäisiin soluihin. Gutwillig et ai. tunnisti joitakin signaaleja, jotka tappavat T-solut vapauttavat ja tunnistavat syöpäsoluja, ja osoitti, että niiden estäminen voi saada syöpäsolut lopettamaan piiloutumisen ja tehostaa immunoterapiaa. Tämä uusi lähestymistapa voisi vaikuttaa tulevaan tutkimukseen ja auttaa kehittämään uusia syöpähoitoja tai parantamaan olemassa olevia hoitoja.

Viite:

• Amit Gutwillig, Nadine Santana-Magal, Leen Farhat-Younis, et al. (2022). Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. eLife. doi: https://doi.org/10.7554/eLife.80315 https://elifesciences.org/articles/80315

.