Ny diagnostisk metode anvender maskinlæring til avancerede genomiske data for at påvise sepsis

Ny diagnostisk metode anvender maskinlæring til avancerede genomiske data for at påvise sepsis

Sepsis, immunsystemets overreaktion som reaktion på infektion, forårsager anslået 20 % af dødsfaldene på verdensplan og 20 % til 50 % af hospitalsdødsfaldene i USA hvert år. På trods af dens udbredelse og sværhedsgrad er sygdommen imidlertid svær at diagnosticere og effektivt behandle.

Sygdommen kan forårsage nedsat blodgennemstrømning til vitale organer, betændelse i hele kroppen og unormal blodpropper. Hvis den ikke genkendes og behandles hurtigt, kan sepsis derfor føre til chok, organsvigt og død. Det kan dog være svært at afgøre, hvilket patogen der forårsager sepsis, eller om en infektion er i blodbanen eller andre steder i kroppen. Og for mange patienter med symptomer, der ligner sepsis, kan det være svært at afgøre, om de overhovedet har en infektion.

Nu har forskere ved Chan Zuckerberg Biohub (CZ Biohub), Chan Zuckerberg Initiative (CZI) og UC San Francisco (UCSF) udviklet en ny diagnostisk metode, der anvender maskinlæring til at identificere avancerede genomiske data fra både mikrober og værter og forudsige tilfælde af sepsis. Som rapporteret i Nature Microbiology den 20. oktober 2022, er tilgangen overraskende nøjagtig og har potentialet til langt at overgå de nuværende diagnostiske muligheder.

Sepsis er et af de 10 bedste sundhedsproblemer, som menneskeheden står over for. En af de største udfordringer med sepsis er diagnose. Eksisterende diagnostiske test er ikke i stand til at fange sygdommens tosidede natur – selve infektionen og værtens immunrespons på infektionen.”

Chaz Langelier, MD, Ph.D., seniorforfatter, lektor i medicin, UCSF Division of Infectious Diseases og CZ Biohub investigator

Nuværende sepsisdiagnostik fokuserer på at påvise bakterier ved at dyrke dem i kultur, en proces, der ifølge forskerne bag den nye metode er "essentiel for passende antibiotikabehandling, som er afgørende for overlevelse af sepsis." Dyrkning af disse patogener er dog tidskrævende og identificerer ikke altid den bakterie, der forårsager infektionen korrekt. Tilsvarende kan PCR-test for vira detektere, at vira inficerer en patient, men identificerer ikke altid den specifikke virus, der forårsager sepsis.

"Dette resulterer i, at læger ikke er i stand til at identificere årsagen til sepsis i anslået 30 til 50% af tilfældene," sagde Langelier. "Dette fører også til et misforhold mellem antibiotikabehandlingen og det forårsagende patogen."

I mangel af en endelig diagnose ordinerer læger ofte en cocktail af antibiotika for at stoppe infektionen, men overforbrug af antibiotika har ført til øget antibiotikaresistens på verdensplan. "Som læger ønsker vi ikke at gå glip af et tilfælde af infektion," sagde Carolyn Calfee, MD, MAS, professor i medicin og anæstesiologi ved UCSF og medforfatter af det nye studie. "Men hvis vi havde en test, der kunne hjælpe os med at bestemme præcis, hvem der ikke har en infektion, så kunne det hjælpe os med at begrænse brugen af ​​antibiotika i de tilfælde, hvilket ville være rigtig godt for os alle sammen."

Fjernelse af tvetydighed

Forskere analyserede fuldblods- og plasmaprøver fra mere end 350 kritisk syge patienter indlagt på UCSF Medical Center eller Zuckerberg San Francisco General Hospital mellem 2010 og 2018.

Men i stedet for at stole på kulturer til at identificere patogener i disse prøver, brugte et hold ledet af CZ Biohub-forskerne Norma Neff, Ph.D., og Angela Pisco, Ph.D., i stedet metagenomisk næste generations sekvensering (mNGS). Denne metode identificerer alle nukleinsyrer eller genetiske data til stede i en prøve og sammenligner derefter disse data med referencegenomer for at identificere de tilstedeværende mikrobielle organismer. Denne teknik gør det muligt for forskere at identificere genetisk materiale fra helt forskellige riger af organismer - uanset om det er bakterier, vira eller svampe - der er til stede i den samme prøve.

Påvisning og identifikation af tilstedeværelsen af ​​et patogen alene er dog ikke nok til en præcis diagnose af sepsis, så Biohub-forskerne skabte også en transkriptionel profil - som kvantificerer genekspression - for at fange patientens respons på infektion.

Genetik og genomik e-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en kopi i dag

Dernæst anvendte de maskinlæring på mNGS og transkriptionsdata for at skelne mellem sepsis og andre kritiske sygdomme for at bekræfte diagnosen. Katrina Kalantar, Ph.D., senior bioinformatiker ved CZI og medførsteforfatter af undersøgelsen, skabte en integreret værtsmikrobemodel trænet ved hjælp af data fra patienter diagnosticeret med enten sepsis eller ikke-infektiøse systemiske inflammatoriske sygdomme. hvilket muliggjorde sepsisdiagnose med meget høj nøjagtighed.

"Vi udviklede modellen ved at se på en række metagenomiske data sammen med resultater fra traditionelle kliniske tests," forklarede Kalantar. Først identificerede forskerne ændringer i genekspression mellem patienter med bekræftet sepsis og ikke-infektiøse systemiske inflammatoriske tilstande, der ligner klinisk ens, og brugte derefter maskinlæring til at identificere de gener, der bedst kunne forudsige disse ændringer.

Forskerne fandt ud af, at når traditionel bakteriekultur identificerede et sepsis-fremkaldende patogen, var der normalt en overflod af genetisk materiale fra det patogen i den tilsvarende plasmaprøve analyseret af mNGS. Med dette i tankerne programmerede Kalantar modellen til at identificere organismer, der er til stede i uforholdsmæssig høj overflod sammenlignet med andre mikrober i prøven og derefter sammenligne disse med et referenceindeks for kendte sepsis-forårsagede mikrober.

"Derudover noterede vi også alle detekterede vira, selvom de var på lavere niveauer, fordi de ikke skulle være der," forklarede Kalantar. "Med dette relativt enkle regelsæt var vi i stand til at gøre det ganske godt."

"Næsten perfekt" præstation

Forskerne fandt ud af, at mNGS-metoden og dens tilsvarende model fungerede bedre end forventet: de var i stand til at identificere 99 % af bekræftede tilfælde af bakteriel sepsis, 92 % af bekræftede tilfælde af viral sepsis og forudsige sepsis i 74 % af tilfældene med klinisk mistanke, som endnu ikke var endeligt diagnosticeret.

"Vi forventede en god præstation eller endda en fremragende præstation, men dette var næsten perfekt," sagde Lucile Neyton, Ph.D., en postdoc-forsker i Calfee-laboratoriet og medforfatter af undersøgelsen. "Ved at bruge denne tilgang får vi en ret god idé om, hvad der forårsager sygdommen, og vi ved med en relativt høj grad af sikkerhed, om en patient har sepsis eller ej."

Holdet var også begejstrede for at opdage, at de kunne bruge denne kombinerede værtsrespons og mikrobielle detektionsmetode til at diagnosticere sepsis ved hjælp af plasmaprøver rutinemæssigt indsamlet fra de fleste patienter som en del af standard klinisk behandling. "Den kendsgerning, at du faktisk kan identificere sepsispatienter ved hjælp af denne meget brugte, let at indsamle prøvetype har store praktiske implikationer," sagde Langelier.

Idéen til arbejdet opstod fra tidligere forskning udført af Langelier, Kalantar, Calfee, UCSF-forskere og CZ Biohub-præsident Joe DeRisi, Ph.D., og deres kolleger, hvor de brugte mNGS til effektivt at diagnosticere nedre luftvejsinfektioner hos kritisk syge patienter. Fordi metoden fungerede så godt, "ønskede vi at se, om den samme tilgang kunne fungere i forbindelse med sepsis," sagde Kalantar.

Bredere implikationer

Holdet håber at bygge videre på denne succesrige diagnostiske teknik ved at udvikle en model, der også kan forudsige antibiotikaresistens hos patogener, der er opdaget ved hjælp af denne metode. "Vi har haft en vis succes med dette i luftvejsinfektioner, men ingen har fundet en god tilgang til sepsis," sagde Langelier.

Derudover håber forskerne, at de i sidste ende vil være i stand til at forudsige resultaterne af patienter med sepsis, "såsom dødelighed eller længde på hospitalsophold, hvilket ville give vigtig information, der ville give læger mulighed for bedre at tage sig af deres patienter og målrette ressourcer til de patienter, der har mest brug for dem," sagde Langelier.

"Der er et stort potentiale for nye sekventeringstilgange som denne for at hjælpe os mere præcist at identificere årsagerne til en patients kritiske sygdom," tilføjede Calfee. "Hvis vi kan gøre dette, vil det være det første skridt mod præcisionsmedicin og forståelse af, hvad der foregår på det individuelle patientniveau."

Kilde:

Chan Zuckerberg Biohub

Reference:

Kalantar, KL, et al. (2022) Integreret værtsmikrobiel plasmametagenomik til sepsisdiagnose i en prospektiv kohorte af kritisk syge voksne. Naturlig mikrobiologi. doi.org/10.1038/s41564-022-01237-2.

.