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Un nuevo método de diagnóstico aplica el aprendizaje automático a datos genómicos avanzados para detectar sepsis
La sepsis, la reacción exagerada del sistema inmunológico en respuesta a una infección, causa aproximadamente el 20% de las muertes en todo el mundo y entre el 20% y el 50% de las muertes hospitalarias en los Estados Unidos cada año. Sin embargo, a pesar de su prevalencia y gravedad, la enfermedad es difícil de diagnosticar y tratar eficazmente. La enfermedad puede provocar una reducción del flujo sanguíneo a los órganos vitales, inflamación en todo el cuerpo y coagulación sanguínea anormal. Por lo tanto, si no se reconoce y trata rápidamente, la sepsis puede provocar shock, insuficiencia orgánica y la muerte. Sin embargo, puede resultar difícil determinar qué patógeno está causando la sepsis o si hay una infección en el torrente sanguíneo...
Un nuevo método de diagnóstico aplica el aprendizaje automático a datos genómicos avanzados para detectar sepsis
La sepsis, la reacción exagerada del sistema inmunológico en respuesta a una infección, causa aproximadamente el 20% de las muertes en todo el mundo y entre el 20% y el 50% de las muertes hospitalarias en los Estados Unidos cada año. Sin embargo, a pesar de su prevalencia y gravedad, la enfermedad es difícil de diagnosticar y tratar eficazmente.
La enfermedad puede provocar una reducción del flujo sanguíneo a los órganos vitales, inflamación en todo el cuerpo y coagulación sanguínea anormal. Por lo tanto, si no se reconoce y trata rápidamente, la sepsis puede provocar shock, insuficiencia orgánica y la muerte. Sin embargo, puede resultar difícil determinar qué patógeno está causando la sepsis o si hay una infección en el torrente sanguíneo o en otra parte del cuerpo. Y para muchos pacientes con síntomas similares a los de la sepsis, puede resultar difícil determinar si tienen una infección.
Ahora, investigadores del Chan Zuckerberg Biohub (CZ Biohub), la Iniciativa Chan Zuckerberg (CZI) y la UC San Francisco (UCSF) han desarrollado un nuevo método de diagnóstico que aplica el aprendizaje automático para identificar datos genómicos avanzados tanto de microbios como de huéspedes y predecir casos de sepsis. Como se informó en Nature Microbiology el 20 de octubre de 2022, el enfoque es sorprendentemente preciso y tiene el potencial de superar con creces las capacidades de diagnóstico actuales.
La sepsis es uno de los 10 principales problemas de salud que enfrenta la humanidad. Uno de los mayores desafíos de la sepsis es el diagnóstico. Las pruebas de diagnóstico existentes no pueden captar la naturaleza bilateral de la enfermedad: la infección en sí y la respuesta inmune del huésped a la infección”.
Chaz Langelier, MD, Ph.D., autor principal, profesor asociado de medicina, División de Enfermedades Infecciosas de UCSF e investigador de CZ Biohub
Los diagnósticos de sepsis actuales se centran en detectar bacterias cultivándolas en cultivo, un proceso que, según los investigadores detrás del nuevo método, es "esencial para una terapia antibiótica adecuada, que es fundamental para la supervivencia de la sepsis". Sin embargo, cultivar estos patógenos lleva mucho tiempo y no siempre identifica correctamente la bacteria que causa la infección. De manera similar, en el caso de los virus, las pruebas de PCR pueden detectar que los virus están infectando a un paciente, pero no siempre identifican el virus específico que causa la sepsis.
"Esto da como resultado que los médicos no puedan identificar la causa de la sepsis en aproximadamente entre el 30 y el 50% de los casos", dijo Langelier. "Esto también conduce a un desajuste entre el tratamiento con antibióticos y el patógeno causante".
En ausencia de un diagnóstico definitivo, los médicos suelen recetar un cóctel de antibióticos para detener la infección, pero el uso excesivo de antibióticos ha provocado una mayor resistencia a los antibióticos en todo el mundo. "Como médicos, no queremos perdernos ningún caso de infección", dijo Carolyn Calfee, MD, MAS, profesora de medicina y anestesiología en UCSF y coautora del nuevo estudio. "Pero si tuviéramos una prueba que pudiera ayudarnos a determinar exactamente quién no tiene una infección, entonces eso podría ayudarnos a limitar el uso de antibióticos en esos casos, lo que sería realmente bueno para todos nosotros".
Eliminación de la ambigüedad
Los investigadores analizaron muestras de sangre completa y plasma de más de 350 pacientes críticamente enfermos ingresados en el Centro Médico de la UCSF o en el Hospital General Zuckerberg San Francisco entre 2010 y 2018.
Pero en lugar de depender de cultivos para identificar patógenos en estas muestras, un equipo dirigido por las científicas de CZ Biohub Norma Neff, Ph.D., y Angela Pisco, Ph.D., utilizó la secuenciación metagenómica de próxima generación (mNGS). Este método identifica todos los ácidos nucleicos o datos genéticos presentes en una muestra y luego compara estos datos con genomas de referencia para identificar los organismos microbianos presentes. Esta técnica permite a los científicos identificar material genético de reinos de organismos completamente diferentes (ya sean bacterias, virus u hongos) que están presentes en la misma muestra.
Sin embargo, detectar e identificar la presencia de un patógeno por sí solo no es suficiente para un diagnóstico preciso de sepsis, por lo que los investigadores de Biohub también crearon un perfil transcripcional, que cuantifica la expresión genética, para capturar la respuesta del paciente a la infección.
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Luego, aplicaron el aprendizaje automático al mNGS y a los datos de transcripción para diferenciar entre sepsis y otras enfermedades críticas para confirmar el diagnóstico. Katrina Kalantar, Ph.D., bioinformática senior de CZI y coprimera autora del estudio, creó un modelo integrado de microbio huésped entrenado utilizando datos de pacientes diagnosticados con sepsis o enfermedades inflamatorias sistémicas no infecciosas. lo que permitió el diagnóstico de sepsis con muy alta precisión.
"Desarrollamos el modelo analizando una variedad de datos metagenómicos junto con los resultados de pruebas clínicas tradicionales", explicó Kalantar. Primero, los investigadores identificaron cambios en la expresión genética entre pacientes con sepsis confirmada y afecciones inflamatorias sistémicas no infecciosas que parecen clínicamente similares, y luego utilizaron el aprendizaje automático para identificar los genes que podrían predecir mejor estos cambios.
Los investigadores descubrieron que cuando el cultivo bacteriano tradicional identificaba un patógeno causante de sepsis, generalmente había una gran cantidad de material genético de ese patógeno en la muestra de plasma correspondiente analizada por mNGS. Con esto en mente, Kalantar programó el modelo para identificar organismos que están presentes en una abundancia desproporcionadamente alta en comparación con otros microbios en la muestra y luego compararlos con un índice de referencia de microbios conocidos que causan sepsis.
"Además, también tomamos nota de todos los virus detectados, incluso si estaban en niveles más bajos, porque se suponía que no debían estar allí", explicó Kalantar. "Con este conjunto de reglas relativamente simple, pudimos hacerlo bastante bien".
Rendimiento “casi perfecto”
Los investigadores descubrieron que el método mNGS y su modelo correspondiente funcionaron mejor de lo esperado: pudieron identificar el 99% de los casos confirmados de sepsis bacteriana, el 92% de los casos confirmados de sepsis viral y predecir la sepsis en el 74% de los casos con sospecha clínica que aún no habían sido diagnosticados definitivamente.
"Esperábamos un buen desempeño o incluso un desempeño excelente, pero fue casi perfecto", dijo Lucile Neyton, Ph.D., investigadora postdoctoral en el laboratorio de Calfee y coprimera autora del estudio. "Al utilizar este enfoque, tenemos una idea bastante clara de las causas de la enfermedad y sabemos con un grado relativamente alto de certeza si un paciente tiene sepsis o no".
El equipo también se entusiasmó al descubrir que podían utilizar este método combinado de respuesta del huésped y detección microbiana para diagnosticar la sepsis utilizando muestras de plasma recolectadas de forma rutinaria de la mayoría de los pacientes como parte de la atención clínica estándar. "El hecho de que realmente se pueda identificar a los pacientes con sepsis utilizando este tipo de muestra ampliamente utilizado y fácil de recolectar tiene grandes implicaciones prácticas", dijo Langelier.
La idea del trabajo surgió de investigaciones previas realizadas por Langelier, Kalantar, Calfee, investigadores de la UCSF y el presidente de CZ Biohub, Joe DeRisi, Ph.D., y sus colegas, en las que utilizaron mNGS para diagnosticar eficazmente infecciones del tracto respiratorio inferior en pacientes críticamente enfermos. Debido a que el método funcionó tan bien, "queríamos ver si el mismo enfoque podría funcionar en el contexto de la sepsis", dijo Kalantar.
Implicaciones más amplias
El equipo espera aprovechar esta exitosa técnica de diagnóstico desarrollando un modelo que también pueda predecir la resistencia a los antibióticos de los patógenos descubiertos mediante este método. "Hemos tenido cierto éxito con esto en infecciones respiratorias, pero nadie ha encontrado un buen enfoque para la sepsis", dijo Langelier.
Además, los investigadores esperan poder eventualmente predecir los resultados de los pacientes con sepsis, "como la mortalidad o la duración de la estancia hospitalaria, lo que proporcionaría información importante que permitiría a los médicos atender mejor a sus pacientes y dirigir los recursos a los pacientes que más los necesitan", afirmó Langelier.
"Existe un gran potencial para que nuevos enfoques de secuenciación como este nos ayuden a identificar con mayor precisión las causas de la enfermedad crítica de un paciente", añadió Calfee. "Si podemos hacer esto, será el primer paso hacia la medicina de precisión y la comprensión de lo que sucede a nivel de cada paciente".
Fuente:
Referencia:
Kalantar, KL y col. (2022) Metagenómica integrada del plasma microbiano del huésped para el diagnóstico de sepsis en una cohorte prospectiva de adultos críticamente enfermos. Microbiología natural. doi.org/10.1038/s41564-022-01237-2.
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