La méthode diagnostique neuve applique l'apprentissage automatique aux caractéristiques génomiques avancées pour trouver la sepsie

La méthode diagnostique neuve applique l'apprentissage automatique aux caractéristiques génomiques avancées pour trouver la sepsie

La septicémie, la réaction excessive du système immunitaire en réponse à une infection, est à l'origine d'environ 20 % des décès dans le monde et de 20 à 50 % des décès à l'hôpital aux États-Unis chaque année. Cependant, malgré sa prévalence et sa gravité, la maladie est difficile à diagnostiquer et à traiter efficacement.

La maladie peut entraîner une réduction du flux sanguin vers les organes vitaux, une inflammation dans tout le corps et une coagulation sanguine anormale. Par conséquent, s’il n’est pas reconnu et traité rapidement, le sepsis peut entraîner un choc, une défaillance d’un organe et la mort. Cependant, il peut être difficile de déterminer quel agent pathogène est à l’origine du sepsis ou si une infection se situe dans la circulation sanguine ou ailleurs dans le corps. Et pour de nombreux patients présentant des symptômes similaires à ceux d’une septicémie, il peut être difficile de déterminer s’ils ont même une infection.

Aujourd'hui, des chercheurs du Chan Zuckerberg Biohub (CZ Biohub), de la Chan Zuckerberg Initiative (CZI) et de l'UC San Francisco (UCSF) ont développé une nouvelle méthode de diagnostic qui applique l'apprentissage automatique pour identifier les données génomiques avancées des microbes et des hôtes et prédire les cas de septicémie. Comme indiqué dans Nature Microbiology le 20 octobre 2022, l’approche est étonnamment précise et a le potentiel de dépasser de loin les capacités de diagnostic actuelles.

La septicémie est l'un des 10 principaux problèmes de santé auxquels l'humanité est confrontée. L’un des plus grands défis liés au sepsis est le diagnostic. Les tests de diagnostic existants sont incapables de saisir la nature bilatérale de la maladie : l’infection elle-même et la réponse immunitaire de l’hôte à l’infection.

Chaz Langelier, MD, Ph.D., auteur principal, professeur agrégé de médecine, Division des maladies infectieuses de l'UCSF et chercheur de CZ Biohub

Les diagnostics actuels du sepsis se concentrent sur la détection des bactéries en les cultivant en culture, un processus qui, selon les chercheurs à l’origine de la nouvelle méthode, est « essentiel pour une antibiothérapie appropriée, essentielle à la survie du sepsis ». Cependant, la culture de ces agents pathogènes prend du temps et ne permet pas toujours d’identifier correctement la bactérie à l’origine de l’infection. De même, pour les virus, les tests PCR peuvent détecter que les virus infectent un patient, mais n’identifient pas toujours le virus spécifique à l’origine de la septicémie.

"Cela fait que les médecins sont incapables d'identifier la cause du sepsis dans environ 30 à 50 % des cas", a déclaré Langelier. "Cela conduit également à une inadéquation entre le traitement antibiotique et l'agent pathogène en cause."

En l’absence de diagnostic définitif, les médecins prescrivent souvent un cocktail d’antibiotiques pour stopper l’infection, mais la surutilisation des antibiotiques a conduit à une résistance accrue aux antibiotiques dans le monde entier. "En tant que médecins, nous ne voulons pas manquer un cas d'infection", a déclaré Carolyn Calfee, MD, MAS, professeur de médecine et d'anesthésiologie à l'UCSF et co-auteur de la nouvelle étude. "Mais si nous disposions d'un test qui pourrait nous aider à déterminer exactement qui n'a pas d'infection, cela pourrait nous aider à limiter l'utilisation d'antibiotiques dans ces cas, ce qui serait vraiment bon pour nous tous."

Élimination de l'ambiguïté

Les chercheurs ont analysé des échantillons de sang total et de plasma provenant de plus de 350 patients gravement malades admis au centre médical UCSF ou à l'hôpital général Zuckerberg de San Francisco entre 2010 et 2018.

Mais au lieu de s’appuyer sur des cultures pour identifier les agents pathogènes dans ces échantillons, une équipe dirigée par les scientifiques Norma Neff, Ph.D. et Angela Pisco, Ph.D. de CZ Biohub, a plutôt utilisé le séquençage métagénomique de nouvelle génération (mNGS). Cette méthode identifie tous les acides nucléiques ou données génétiques présents dans un échantillon, puis compare ces données aux génomes de référence pour identifier les organismes microbiens présents. Cette technique permet aux scientifiques d’identifier du matériel génétique provenant de règnes d’organismes complètement différents – qu’il s’agisse de bactéries, de virus ou de champignons – présents dans le même échantillon.

Cependant, détecter et identifier la présence d'un agent pathogène ne suffit pas à lui seul pour établir un diagnostic précis du sepsis. Les chercheurs de Biohub ont donc également créé un profil transcriptionnel - qui quantifie l'expression des gènes - pour capturer la réponse du patient à l'infection.

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Ensuite, ils ont appliqué l’apprentissage automatique aux données mNGS et de transcription pour différencier la septicémie des autres maladies graves afin de confirmer le diagnostic. Katrina Kalantar, Ph.D., bioinformaticienne principale au CZI et co-premier auteur de l'étude, a créé un modèle hôte-microbe intégré formé à l'aide de données provenant de patients diagnostiqués avec une septicémie ou des maladies inflammatoires systémiques non infectieuses. ce qui a permis un diagnostic de sepsis avec une très grande précision.

"Nous avons développé le modèle en examinant une gamme de données métagénomiques ainsi que les résultats des tests cliniques traditionnels", a expliqué Kalantar. Premièrement, les chercheurs ont identifié des changements dans l’expression des gènes entre les patients atteints de sepsis confirmé et d’affections inflammatoires systémiques non infectieuses qui semblent cliniquement similaires, puis ont utilisé l’apprentissage automatique pour identifier les gènes susceptibles de prédire au mieux ces changements.

Les chercheurs ont découvert que lorsque la culture bactérienne traditionnelle identifiait un agent pathogène responsable de la septicémie, il y avait généralement une abondance de matériel génétique provenant de cet agent pathogène dans l'échantillon de plasma correspondant analysé par mNGS. Dans cet esprit, Kalantar a programmé le modèle pour identifier les organismes présents en abondance disproportionnée par rapport aux autres microbes de l’échantillon, puis les comparer à un indice de référence de microbes connus responsables de la septicémie.

« De plus, nous avons également noté tous les virus détectés, même s’ils étaient à des niveaux inférieurs, car ils n’étaient pas censés être là », a expliqué Kalantar. "Avec cet ensemble de règles relativement simples, nous avons pu nous en sortir plutôt bien."

Des performances « presque parfaites »

Les chercheurs ont constaté que la méthode mNGS et son modèle correspondant fonctionnaient mieux que prévu : ils étaient capables d’identifier 99 % des cas confirmés de sepsis bactérien, 92 % des cas confirmés de sepsis viral et de prédire le sepsis dans 74 % des cas avec suspicion clinique qui n’avait pas encore été définitivement diagnostiquée.

"Nous nous attendions à une bonne performance, voire une excellente performance, mais celle-ci était presque parfaite", a déclaré Lucile Neyton, Ph.D., chercheuse postdoctorale au laboratoire Calfee et co-premier auteur de l'étude. "En utilisant cette approche, nous avons une assez bonne idée des causes de la maladie et nous savons avec un degré de certitude relativement élevé si un patient souffre de sepsis ou non."

L’équipe était également ravie de découvrir qu’elle pouvait utiliser cette méthode combinée de réponse de l’hôte et de détection microbienne pour diagnostiquer la septicémie à l’aide d’échantillons de plasma régulièrement collectés auprès de la plupart des patients dans le cadre des soins cliniques standard. "Le fait que vous puissiez réellement identifier les patients atteints de sepsis à l'aide de ce type d'échantillon largement utilisé et facile à collecter a de grandes implications pratiques", a déclaré Langelier.

L'idée du travail est née de recherches antérieures menées par Langelier, Kalantar, Calfee, des chercheurs de l'UCSF et le président de CZ Biohub, Joe DeRisi, Ph.D., et leurs collègues, dans lesquels ils ont utilisé le mNGS pour diagnostiquer efficacement les infections des voies respiratoires inférieures chez les patients gravement malades. Parce que la méthode fonctionnait si bien, « nous voulions voir si la même approche pouvait fonctionner dans le contexte du sepsis », a déclaré Kalantar.

Des implications plus larges

L’équipe espère s’appuyer sur cette technique de diagnostic réussie en développant un modèle capable également de prédire la résistance aux antibiotiques des agents pathogènes découverts à l’aide de cette méthode. « Nous avons eu un certain succès dans le traitement des infections respiratoires, mais personne n'a trouvé une bonne approche pour le sepsis », a déclaré Langelier.

En outre, les chercheurs espèrent qu'ils pourront éventuellement prédire les résultats des patients atteints de sepsis, "tels que la mortalité ou la durée du séjour à l'hôpital, ce qui fournirait des informations importantes qui permettraient aux médecins de mieux soigner leurs patients et de cibler les ressources sur les patients qui en ont le plus besoin", a déclaré Langelier.

« Il existe un grand potentiel pour de nouvelles approches de séquençage comme celle-ci, qui nous aideront à identifier plus précisément les causes de la maladie grave d'un patient », a ajouté Calfee. « Si nous y parvenons, ce sera le premier pas vers une médecine de précision et une compréhension de ce qui se passe au niveau de chaque patient. »

Source:

Biohub Chan Zuckerberg

Référence:

Kalantar, KL et coll. (2022) Métagénomique intégrée du plasma microbien hôte pour le diagnostic du sepsis dans une cohorte prospective d’adultes gravement malades. Microbiologie naturelle. est ce que je.org/10.1038/s41564-022-01237-2.

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