Nieuwe diagnostische methode past machinaal leren toe op geavanceerde genomische gegevens om sepsis te detecteren

Nieuwe diagnostische methode past machinaal leren toe op geavanceerde genomische gegevens om sepsis te detecteren

Sepsis, de overdreven reactie van het immuunsysteem als reactie op een infectie, veroorzaakt jaarlijks naar schatting 20% ​​van de sterfgevallen wereldwijd en 20% tot 50% van de sterfgevallen in ziekenhuizen in de Verenigde Staten. Ondanks de prevalentie en ernst ervan is de ziekte echter moeilijk te diagnosticeren en effectief te behandelen.

De ziekte kan een verminderde bloedtoevoer naar vitale organen, ontstekingen door het hele lichaam en abnormale bloedstolling veroorzaken. Daarom kan sepsis, als het niet snel wordt herkend en behandeld, leiden tot shock, orgaanfalen en de dood. Het kan echter moeilijk zijn om te bepalen welke ziekteverwekker sepsis veroorzaakt en of er sprake is van een infectie in de bloedbaan of elders in het lichaam. En voor veel patiënten met symptomen die lijken op sepsis, kan het moeilijk zijn om vast te stellen of ze überhaupt een infectie hebben.

Nu hebben onderzoekers van de Chan Zuckerberg Biohub (CZ Biohub), het Chan Zuckerberg Initiative (CZI) en UC San Francisco (UCSF) een nieuwe diagnostische methode ontwikkeld die machine learning toepast om geavanceerde genomische gegevens van zowel microben als gastheren te identificeren en gevallen van sepsis te voorspellen. Zoals gerapporteerd in Nature Microbiology op 20 oktober 2022 is de aanpak verrassend accuraat en heeft het potentieel om de huidige diagnostische mogelijkheden ver te overtreffen.

Sepsis is een van de top 10 gezondheidsproblemen waarmee de mensheid wordt geconfronteerd. Een van de grootste uitdagingen bij sepsis is de diagnose. Bestaande diagnostische tests zijn niet in staat de tweezijdige aard van de ziekte vast te leggen: de infectie zelf en de immuunrespons van de gastheer op de infectie.”

Chaz Langelier, MD, Ph.D., senior auteur, universitair hoofddocent geneeskunde, UCSF Division of Infectious Diseases en CZ Biohub-onderzoeker

De huidige sepsisdiagnostiek richt zich op het detecteren van bacteriën door ze in kweek te laten groeien, een proces dat volgens de onderzoekers achter de nieuwe methode “essentieel is voor de juiste antibioticatherapie, wat van cruciaal belang is voor de overleving van sepsis.” Het kweken van deze ziekteverwekkers is echter tijdrovend en identificeert niet altijd correct de bacterie die de infectie veroorzaakt. Op dezelfde manier kunnen PCR-testen voor virussen detecteren dat virussen een patiënt infecteren, maar identificeren ze niet altijd het specifieke virus dat sepsis veroorzaakt.

“Dit heeft tot gevolg dat artsen in naar schatting 30 tot 50% van de gevallen de oorzaak van sepsis niet kunnen identificeren”, aldus Langelier. "Dit leidt ook tot een mismatch tussen de antibioticabehandeling en de veroorzakende ziekteverwekker."

Bij gebrek aan een definitieve diagnose schrijven artsen vaak een cocktail van antibiotica voor om de infectie te stoppen, maar overmatig gebruik van antibiotica heeft wereldwijd geleid tot een toename van de antibioticaresistentie. “Als artsen willen we geen geval van infectie missen”, zegt Carolyn Calfee, MD, MAS, hoogleraar geneeskunde en anesthesiologie aan de UCSF en co-auteur van de nieuwe studie. "Maar als we een test zouden hebben die ons zou kunnen helpen bepalen wie precies geen infectie heeft, dan zou dat ons kunnen helpen het gebruik van antibiotica in die gevallen te beperken, wat heel goed zou zijn voor ons allemaal."

Eliminatie van onduidelijkheid

Onderzoekers analyseerden volbloed- en plasmamonsters van meer dan 350 ernstig zieke patiënten die tussen 2010 en 2018 waren opgenomen in het UCSF Medical Center of het Zuckerberg San Francisco General Hospital.

Maar in plaats van te vertrouwen op culturen om ziekteverwekkers in deze monsters te identificeren, gebruikte een team onder leiding van CZ Biohub-wetenschappers Norma Neff, Ph.D., en Angela Pisco, Ph.D., in plaats daarvan metagenomische next-generation sequencing (mNGS). Deze methode identificeert alle nucleïnezuren of genetische gegevens die in een monster aanwezig zijn en vergelijkt deze gegevens vervolgens met referentiegenomen om de aanwezige microbiële organismen te identificeren. Met deze techniek kunnen wetenschappers genetisch materiaal identificeren van compleet verschillende koninkrijken van organismen – of het nu bacteriën, virussen of schimmels zijn – die in hetzelfde monster aanwezig zijn.

Het detecteren en identificeren van de aanwezigheid van een ziekteverwekker alleen is echter niet voldoende voor een nauwkeurige diagnose van sepsis, dus creëerden de Biohub-onderzoekers ook een transcriptioneel profiel – dat genexpressie kwantificeert – om de reactie van de patiënt op een infectie vast te leggen.

Genetica en genomica eBook

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download vandaag nog een exemplaar

Vervolgens pasten ze machinaal leren toe op de mNGS- en transcriptiegegevens om onderscheid te maken tussen sepsis en andere kritieke ziekten om de diagnose te bevestigen. Katrina Kalantar, Ph.D., senior bio-informaticus bij CZI en co-eerste auteur van de studie, creëerde een geïntegreerd gastheer-microbe-model dat getraind werd met behulp van gegevens van patiënten met de diagnose sepsis of niet-infectieuze systemische ontstekingsziekten. waardoor sepsis-diagnose met zeer hoge nauwkeurigheid mogelijk was.

“We hebben het model ontwikkeld door te kijken naar een reeks metagenomische gegevens naast de resultaten van traditionele klinische tests”, legt Kalantar uit. Ten eerste identificeerden de onderzoekers veranderingen in genexpressie tussen patiënten met bevestigde sepsis en niet-infectieuze systemische inflammatoire aandoeningen die klinisch vergelijkbaar lijken, en gebruikten vervolgens machine learning om de genen te identificeren die deze veranderingen het beste zouden kunnen voorspellen.

De onderzoekers ontdekten dat wanneer de traditionele bacteriecultuur een sepsis-veroorzakende ziekteverwekker identificeerde, er gewoonlijk een overvloed aan genetisch materiaal van die ziekteverwekker aanwezig was in het overeenkomstige plasmamonster dat door mNGS werd geanalyseerd. Met dit in gedachten heeft Kalantar het model geprogrammeerd om organismen te identificeren die in onevenredig hoge aantallen aanwezig zijn in vergelijking met andere microben in het monster en deze vervolgens te vergelijken met een referentie-index van bekende sepsis-veroorzakende microben.

“Bovendien hebben we ook alle gedetecteerde virussen genoteerd, zelfs als ze zich op een lager niveau bevonden, omdat ze daar niet hoorden te zijn”, legt Kalantar uit. “Met deze relatief eenvoudige set regels konden we het behoorlijk goed doen.”

“Bijna perfecte” prestatie

De onderzoekers ontdekten dat de mNGS-methode en het bijbehorende model beter werkten dan verwacht: ze konden 99% van de bevestigde gevallen van bacteriële sepsis identificeren, 92% van de bevestigde gevallen van virale sepsis, en sepsis voorspellen in 74% van de gevallen met klinische verdenking die nog niet definitief waren gediagnosticeerd.

“We verwachtten een goede prestatie of zelfs een uitstekende prestatie, maar dit was bijna perfect”, zegt Lucile Neyton, Ph.D., een postdoctoraal onderzoeker in het Calfee-lab en co-eerste auteur van het onderzoek. “Door deze aanpak krijgen we een redelijk goed beeld van de oorzaak van de ziekte en weten we met relatief hoge mate van zekerheid of een patiënt sepsis heeft of niet.”

Het team was ook enthousiast toen ze ontdekten dat ze deze gecombineerde gastheerrespons- en microbiële detectiemethode konden gebruiken om sepsis te diagnosticeren met behulp van plasmamonsters die routinematig werden verzameld bij de meeste patiënten als onderdeel van de standaard klinische zorg. "Het feit dat je sepsispatiënten daadwerkelijk kunt identificeren met behulp van dit veelgebruikte, gemakkelijk te verzamelen monstertype heeft grote praktische implicaties", aldus Langelier.

Het idee voor het werk kwam voort uit eerder onderzoek door Langelier, Kalantar, Calfee, UCSF-onderzoekers en CZ Biohub-president Joe DeRisi, Ph.D., en hun collega's, waarin ze mNGS gebruikten om infecties van de lagere luchtwegen bij ernstig zieke patiënten effectief te diagnosticeren. Omdat de methode zo goed werkte, “wilden we zien of dezelfde aanpak zou kunnen werken in de context van sepsis”, zei Kalantar.

Bredere implicaties

Het team hoopt voort te bouwen op deze succesvolle diagnostische techniek door een model te ontwikkelen dat ook de antibioticaresistentie van met deze methode ontdekte pathogenen kan voorspellen. "We hebben hiermee enig succes geboekt bij luchtweginfecties, maar niemand heeft een goede aanpak voor sepsis gevonden", aldus Langelier.

Bovendien hopen onderzoekers dat ze uiteindelijk de uitkomsten van patiënten met sepsis zullen kunnen voorspellen, "zoals sterfte of duur van het ziekenhuisverblijf, wat belangrijke informatie zou opleveren waarmee artsen beter voor hun patiënten zouden kunnen zorgen en de middelen zouden kunnen richten op de patiënten die ze het meest nodig hebben, "zei Langelier.

"Er is een groot potentieel voor nieuwe sequencing-benaderingen zoals deze om ons te helpen de oorzaken van de kritieke ziekte van een patiënt nauwkeuriger te identificeren," voegde Calfee eraan toe. “Als we dit kunnen doen, zal dit de eerste stap zijn op weg naar precisiegeneeskunde en het begrijpen van wat er op het niveau van de individuele patiënt aan de hand is.”

Bron:

Chan Zuckerberg Biohub

Referentie:

Kalantar, KL, et al. (2022) Geïntegreerde gastheermicrobiële plasmametagenomica voor de diagnose van sepsis in een prospectief cohort van ernstig zieke volwassenen. Natuurlijke microbiologie. doi.org/10.1038/s41564-022-01237-2.

.