Ny diagnostisk metode bruker maskinlæring på avanserte genomiske data for å oppdage sepsis

Ny diagnostisk metode bruker maskinlæring på avanserte genomiske data for å oppdage sepsis

Sepsis, overreaksjonen av immunsystemet som respons på infeksjon, forårsaker anslagsvis 20 % av dødsfallene på verdensbasis og 20 % til 50 % av sykehusdødsfallene i USA hvert år. Til tross for utbredelsen og alvorlighetsgraden er sykdommen imidlertid vanskelig å diagnostisere og effektivt behandle.

Sykdommen kan forårsake redusert blodtilførsel til vitale organer, betennelse i hele kroppen og unormal blodpropp. Derfor, hvis den ikke gjenkjennes og behandles raskt, kan sepsis føre til sjokk, organsvikt og død. Det kan imidlertid være vanskelig å fastslå hvilket patogen som forårsaker sepsis eller om en infeksjon er i blodet eller andre steder i kroppen. Og for mange pasienter med symptomer som ligner på sepsis, kan det være vanskelig å avgjøre om de i det hele tatt har en infeksjon.

Nå har forskere ved Chan Zuckerberg Biohub (CZ Biohub), Chan Zuckerberg Initiative (CZI) og UC San Francisco (UCSF) utviklet en ny diagnostisk metode som bruker maskinlæring for å identifisere avanserte genomiske data fra både mikrober og verter og forutsi tilfeller av sepsis. Som rapportert i Nature Microbiology 20. oktober 2022, er tilnærmingen overraskende nøyaktig og har potensial til å langt overgå dagens diagnostiske evner.

Sepsis er et av de 10 beste helseproblemene menneskeheten står overfor. En av de største utfordringene med sepsis er diagnose. Eksisterende diagnostiske tester er ikke i stand til å fange opp den tosidige naturen til sykdommen – selve infeksjonen og vertens immunrespons på infeksjonen.»

Chaz Langelier, MD, Ph.D., seniorforfatter, førsteamanuensis i medisin, UCSF Division of Infectious Diseases og CZ Biohub-etterforsker

Nåværende sepsisdiagnostikk fokuserer på å oppdage bakterier ved å dyrke dem i kultur, en prosess som ifølge forskerne bak den nye metoden er "essensielt for passende antibiotikabehandling, som er avgjørende for overlevelse av sepsis." Dyrking av disse patogenene er imidlertid tidkrevende og identifiserer ikke alltid bakterien som forårsaker infeksjonen. På samme måte, for virus, kan PCR-testing oppdage at virus infiserer en pasient, men identifiserer ikke alltid det spesifikke viruset som forårsaker sepsis.

"Dette resulterer i at leger ikke kan identifisere årsaken til sepsis i anslagsvis 30 til 50% av tilfellene," sa Langelier. "Dette fører også til et misforhold mellom antibiotikabehandlingen og det forårsakende patogenet."

I mangel av en definitiv diagnose foreskriver leger ofte en cocktail av antibiotika for å stoppe infeksjonen, men overforbruk av antibiotika har ført til økt antibiotikaresistens over hele verden. "Som leger vil vi ikke gå glipp av et tilfelle av infeksjon," sa Carolyn Calfee, MD, MAS, professor i medisin og anestesiologi ved UCSF og medforfatter av den nye studien. "Men hvis vi hadde en test som kunne hjelpe oss å finne ut nøyaktig hvem som ikke har en infeksjon, så kan det hjelpe oss å begrense bruken av antibiotika i disse tilfellene, noe som ville være veldig bra for oss alle."

Eliminering av tvetydighet

Forskere analyserte fullblod- og plasmaprøver fra mer enn 350 kritisk syke pasienter innlagt på UCSF Medical Center eller Zuckerberg San Francisco General Hospital mellom 2010 og 2018.

Men i stedet for å stole på kulturer for å identifisere patogener i disse prøvene, brukte et team ledet av CZ Biohub-forskerne Norma Neff, Ph.D., og Angela Pisco, Ph.D., i stedet metagenomisk neste generasjons sekvensering (mNGS). Denne metoden identifiserer alle nukleinsyrer eller genetiske data som er tilstede i en prøve, og sammenligner deretter disse dataene med referansegenomer for å identifisere de tilstedeværende mikrobielle organismene. Denne teknikken lar forskere identifisere genetisk materiale fra helt forskjellige riker av organismer – enten det er bakterier, virus eller sopp – som er tilstede i samme prøve.

Å oppdage og identifisere tilstedeværelsen av et patogen alene er imidlertid ikke nok for en nøyaktig diagnose av sepsis, så Biohub-forskerne laget også en transkripsjonsprofil – som kvantifiserer genuttrykk – for å fange opp pasientens respons på infeksjon.

Genetikk og genomikk e-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en kopi i dag

Deretter brukte de maskinlæring på mNGS og transkripsjonsdata for å skille mellom sepsis og andre kritiske sykdommer for å bekrefte diagnosen. Katrina Kalantar, Ph.D., senior bioinformatiker ved CZI og med-førsteforfatter av studien, skapte en integrert vert-mikrobemodell trent ved hjelp av data fra pasienter diagnostisert med enten sepsis eller ikke-infeksiøse systemiske inflammatoriske sykdommer. som muliggjorde sepsisdiagnose med svært høy nøyaktighet.

"Vi utviklet modellen ved å se på en rekke metagenomiske data sammen med resultater fra tradisjonell klinisk testing," forklarte Kalantar. Først identifiserte forskerne endringer i genuttrykk mellom pasienter med bekreftet sepsis og ikke-infeksiøse systemiske inflammatoriske tilstander som virker klinisk like, og brukte deretter maskinlæring for å identifisere genene som best kan forutsi disse endringene.

Forskerne fant at når tradisjonell bakteriekultur identifiserte et sepsis-fremkallende patogen, var det vanligvis en overflod av genetisk materiale fra det patogenet i den tilsvarende plasmaprøven analysert av mNGS. Med dette i tankene programmerte Kalantar modellen til å identifisere organismer som er tilstede i uforholdsmessig høy forekomst sammenlignet med andre mikrober i prøven, og deretter sammenligne disse med en referanseindeks for kjente sepsis-forårsakende mikrober.

"I tillegg noterte vi også alle påviste virus, selv om de var på lavere nivåer, fordi de ikke skulle være der," forklarte Kalantar. "Med dette relativt enkle settet med regler klarte vi å gjøre det ganske bra."

"Nesten perfekt" ytelse

Forskerne fant at mNGS-metoden og dens tilsvarende modell fungerte bedre enn forventet: de var i stand til å identifisere 99 % av bekreftede tilfeller av bakteriell sepsis, 92 % av bekreftede tilfeller av viral sepsis, og forutsi sepsis i 74 % av tilfellene med klinisk mistanke som ennå ikke var endelig diagnostisert.

"Vi forventet en god ytelse eller til og med en utmerket ytelse, men dette var nesten perfekt," sa Lucile Neyton, Ph.D., en postdoktor i Calfee-laboratoriet og medforfatter av studien. "Ved å bruke denne tilnærmingen får vi en ganske god idé om hva som forårsaker sykdommen, og vi vet med en relativt høy grad av sikkerhet om en pasient har sepsis eller ikke."

Teamet var også glade for å oppdage at de kunne bruke denne kombinerte vertsresponsen og mikrobielle deteksjonsmetoden for å diagnostisere sepsis ved å bruke plasmaprøver rutinemessig samlet inn fra de fleste pasienter som en del av standard klinisk behandling. "Det faktum at du faktisk kan identifisere sepsispasienter ved å bruke denne mye brukte, lett å samle prøvetypen har store praktiske implikasjoner," sa Langelier.

Ideen til arbeidet oppsto fra tidligere forskning fra Langelier, Kalantar, Calfee, UCSF-forskere og CZ Biohub-president Joe DeRisi, Ph.D., og deres kolleger, der de brukte mNGS for å effektivt diagnostisere nedre luftveisinfeksjoner hos kritisk syke pasienter. Fordi metoden fungerte så bra, "ønsket vi å se om den samme tilnærmingen kunne fungere i sammenheng med sepsis," sa Kalantar.

Større implikasjoner

Teamet håper å bygge videre på denne vellykkede diagnostiske teknikken ved å utvikle en modell som også kan forutsi antibiotikaresistensen til patogener oppdaget ved hjelp av denne metoden. "Vi har hatt en viss suksess med dette ved luftveisinfeksjoner, men ingen har funnet en god tilnærming for sepsis," sa Langelier.

I tillegg håper forskerne at de til slutt vil være i stand til å forutsi utfall av pasienter med sepsis, "som dødelighet eller lengde på sykehusopphold, noe som vil gi viktig informasjon som vil gjøre det mulig for leger å ta bedre vare på pasientene sine og målrette ressurser til pasientene som trenger dem mest," sa Langelier.

"Det er et stort potensial for nye sekvenseringsmetoder som dette for å hjelpe oss mer nøyaktig å identifisere årsakene til en pasients kritiske sykdom," la Calfee til. "Hvis vi kan gjøre dette, vil det være det første skrittet mot presisjonsmedisin og å forstå hva som skjer på individnivå."

Kilde:

Chan Zuckerberg Biohub

Referanse:

Kalantar, KL, et al. (2022) Integrert vertsmikrobiell plasmametagenomikk for sepsisdiagnose i en potensiell kohort av kritisk syke voksne. Naturlig mikrobiologi. doi.org/10.1038/s41564-022-01237-2.

.