新的诊断方法将机器学习应用于先进的基因组数据来检测脓毒症

新的诊断方法将机器学习应用于先进的基因组数据来检测脓毒症

败血症是免疫系统对感染的过度反应，估计每年导致全球 20% 的死亡和美国 20% 至 50% 的医院死亡。 然而，尽管这种疾病普遍存在且严重，但其诊断和有效治疗却很困难。

这种疾病会导致流向重要器官的血流减少、全身炎症和凝血异常。 因此，如果不及时识别和治疗，脓毒症会导致休克、器官衰竭和死亡。 然而，可能很难确定哪种病原体导致败血症或感染是否存在于血液中或身体其他部位。 对于许多症状类似于脓毒症的患者来说，甚至很难确定他们是否感染。

现在，陈·扎克伯格生物中心 (CZ Biohub)、陈·扎克伯格计划 (CZI) 和加州大学旧金山分校 (UCSF) 的研究人员开发了一种新的诊断方法，该方法应用机器学习来识别来自微生物和宿主的高级基因组数据，并预测败血症病例。 正如 2022 年 10 月 20 日《自然微生物学》杂志报道的那样，该方法的准确度令人惊讶，并且有可能远远超过当前的诊断能力。

败血症是人类面临的十大健康问题之一。 败血症的最大挑战之一是诊断。 现有的诊断测试无法捕捉到该疾病的双面性质——感染本身和宿主对感染的免疫反应。”

Chaz Langelier，医学博士、哲学博士、资深作者、加州大学旧金山分校传染病部医学副教授和 CZ Biohub 研究员

目前的脓毒症诊断重点是通过在培养物中培养细菌来检测细菌，根据新方法背后的研究人员的说法，这一过程“对于适当的抗生素治疗至关重要，而抗生素治疗对于脓毒症的生存至关重要。” 然而，培养这些病原体非常耗时，并且并不总能正确识别引起感染的细菌。 同样，对于病毒，PCR 检测可以检测病毒正在感染患者，但并不总能识别导致败血症的特定病毒。

Langelier 说：“这导致医生无法确定大约 30% 至 50% 的脓毒症病例的病因。” “这也会导致抗生素治疗与致病病原体之间的不匹配。”

在没有明确诊断的情况下，医生经常开出多种抗生素来阻止感染，但抗生素的过度使用导致全世界抗生素耐药性增加。 “作为医生，我们不想错过任何一个感染病例，”加州大学旧金山分校医学和麻醉学教授、这项新研究的合著者卡罗琳·卡尔菲 (Carolyn Calfee) 说。 “但如果我们有一项测试可以帮助我们准确确定谁没有感染，那么这可以帮助我们限制在这些情况下使用抗生素，这对我们所有人来说都非常有好处。”

消除歧义

研究人员分析了 2010 年至 2018 年间 UCSF 医疗中心或扎克伯格旧金山综合医院收治的 350 多名重症患者的全血和血浆样本。

但由 CZ Biohub 科学家 Norma Neff 博士和 Angela Pisco 博士领导的团队没有依靠培养物来识别这些样本中的病原体，而是使用宏基因组下一代测序 (mNGS)。 该方法识别样品中存在的所有核酸或遗传数据，然后将该数据与参考基因组进行比较，以识别存在的微生物。 这项技术使科学家能够识别存在于同一样本中的完全不同的生物界（无论是细菌、病毒还是真菌）的遗传物质。

然而，仅检测和识别病原体的存在并不足以准确诊断脓毒症，因此 Biohub 研究人员还创建了转录谱（量化基因表达）来捕获患者对感染的反应。

遗传学与基因组学电子书

去年热门采访、文章和新闻的汇编。 立即下载副本

接下来，他们将机器学习应用于 mNGS 和转录数据，以区分败血症和其他危重疾病，从而确认诊断。 CZI 的高级生物信息学家、该研究的共同第一作者 Katrina Kalantar 博士创建了一个集成的宿主微生物模型，该模型使用诊断为败血症或非传染性全身炎症性疾病的患者的数据进行训练。这使得脓毒症诊断具有非常高的准确性。

“我们通过查看一系列宏基因组数据以及传统临床测试的结果来开发该模型，”Kalantar 解释道。 首先，研究人员确定了确诊的脓毒症患者和非感染性全身炎症患者之间基因表达的变化，这些变化在临床上表现相似，然后使用机器学习来识别最能预测这些变化的基因。

研究人员发现，当传统细菌培养鉴定出引起败血症的病原体时，mNGS 分析的相应血浆样本中通常存在大量来自该病原体的遗传物质。 考虑到这一点，Kalantar 对模型进行了编程，以识别样本中与其他微生物相比丰度过高的微生物，然后将它们与已知引起败血症的微生物的参考指数进行比较。

卡兰塔尔解释说：“此外，我们还注意到所有检测到的病毒，即使它们的水平较低，因为它们不应该存在。” “有了这套相对简单的规则，我们就能做得很好。”

“近乎完美”的表现

研究人员发现，mNGS方法及其相应模型的效果比预期的要好：他们能够识别出99%的细菌性脓毒症确诊病例、92%的病毒性脓毒症确诊病例，并预测74%的临床怀疑但尚未明确诊断的病例患有脓毒症。

“我们期望有良好的表现，甚至是出色的表现，但这几乎是完美的，”Calfee 实验室的博士后研究员、该研究的共同第一作者 Lucile Neyton 博士说。 “通过使用这种方法，我们可以很好地了解导致这种疾病的原因，并且可以相对较高的确定性知道患者是否患有败血症。”

该团队还兴奋地发现，他们可以使用这种宿主反应和微生物检测相结合的方法，使用从大多数患者处常规收集的血浆样本来诊断脓毒症，作为标准临床护理的一部分。 “事实上，你可以使用这种广泛使用、易于收集的样本类型来识别脓毒症患者，这一事实具有重大的实际意义，”兰格利尔说。

这项工作的想法源于 Langelier、Kalantar、Calfee、UCSF 研究人员和 CZ Biohub 总裁 Joe DeRisi 博士及其同事之前的研究，他们使用 mNGS 来有效诊断危重患者的下呼吸道感染。 由于该方法效果非常好，“我们想看看同样的方法是否可以在败血症的情况下发挥作用，”卡兰塔说。

更广泛的影响

研究小组希望在这种成功的诊断技术的基础上开发一种模型，该模型也可以预测使用这种方法发现的病原体的抗生素耐药性。 “我们在呼吸道感染方面取得了一些成功，但没有人找到治疗脓毒症的好方法，”兰格利尔说。

此外，研究人员希望他们最终能够预测败血症患者的结果，“例如死亡率或住院时间，这将提供重要信息，使医生能够更好地护理患者，并将资源分配给最需要的患者，”兰格利尔说。

“像这样的新型测序方法有巨大的潜力，可以帮助我们更准确地识别患者危重疾病的原因，”卡菲补充道。 “如果我们能做到这一点，这将是迈向精准医疗和了解个体患者水平的第一步。”

来源：

陈·扎克伯格生物中心

参考：

吉隆坡卡兰塔尔等人。 (2022) 综合宿主微生物血浆宏基因组学用于危重成人前瞻性队列中脓毒症诊断。 天然微生物学。 doi.org/10.1038/s41564-022-01237-2 。

。