Svampe er påvist i 35 kræfttyper, ofte intracellulært

Svampe er påvist i 35 kræfttyper, ofte intracellulært

I en nylig artikel offentliggjort i tidsskriftet celle Forskere fandt svampedeoxyribonukleinsyre (DNA) og celler i lave niveauer i mange humane kræftformer, med kræfttypeafhængige variationer i svampesamfundets sammensætning og svampe-bakteriom-interaktioner.

Lære: Pan-cancer-analyser afslører kræfttype-specifikke svampeøkologier og bakteriominteraktioner. Fotokredit: Kateryna Kon / Shutterstock

baggrund

Undersøgelser har vist, at tumorer udviser rumligt heterogene, intracellulære og polymikrobielle samfund. Sepich-Poore et al. viste, at næringsstofbegrænsning i tumormikromiljøet (TME) og antibiotika inducerer selektionstryk, der påvirker sammensætningen af ​​svampe-bakteriel-cancer-immunceller.

Svampe ser ud til at være vigtige opportunistiske patogener, der former værtsimmunitet og inficerer cancerpatienter; De er dog underbemandede. Det er også uvist, om de kan være en del af polymorfe mikrobiomer, der repræsenterer kræft. Dette gav tilstrækkelig motivation til at studere klonal cancerudvikling som en multiartsproces og til at karakterisere pan-cancer-mykobiomet. Desuden, da bakterier og svampe deler symbiotiske og antagonistiske forhold i naturen, kan undersøgelse af deres interaktioner i tumorer potentielt give synergistisk diagnostisk ydeevne for visse kræftformer.

Om at studere

I denne undersøgelse profilerede forskere svampe-DNA i to store kohorter af kræftprøver, Weizmann (WIS) og Cancer Genome Atlas (TCGA) kohorterne. De undersøgte patienter med 35 forskellige typer kræft, fik vævs-, blod- og plasmaprøver fra 17.401 patienter og fortsatte med at karakterisere deres kræftmykobiom.

WIS-kohorten inkluderede 1.183 formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) eller frosne tumorprøver og normalt tilstødende væv [(NAT); ofte parret)] fra otte typer væv opnået fra lunge, melanom, æggestokke, bryst, tyktarm, hjerne, knogler og bugspytkirtel samt normalt brystvæv, der ikke er kræft. Den anden kohorte inkluderede data om helgenom-sekventering (WGS) og ribonukleinsyre-sekventering (RNA-seq).

Holdet undersøgte alle kræftprøver for tilstedeværelsen af ​​svampe og karakteriserede dem ved hjælp af intern transskriberet spacer 2 (ITS2) amplikonsekvensering. Derudover kvantificerede de svampe-DNA ved hjælp af kvantitativ polymerasekædereaktion (qPCR) af det 5.8S-svampe-ribosomale gen i en tilfældig undergruppe af WIS-kohorten, som omfattede 261 tumorer og 137 negative kontrolprøver. Derudover sammenlignede holdet dataene om tilstedeværelsen (eller fraværet) af svampe på forskellige taksonomiske niveauer for at estimere den normaliserede gensidige intradomæneinformation for WIS-kohorten.

Undersøgelser har vist, at bakteriomer, immunomer og mycobiomer udviser cancertypespecificitet. Det er derfor sandsynligt, at multidomæne svampeklynger varierer efter cancertype. Holdet sammenlignede WIS-overlappende svampe- og bakterieslægter i TCGA ved hjælp af en neural netværksmetode, der tidligere er udviklet til at estimere mikrobiom og metabolit-samforekomst.

Holdet testede også, om mykotyper var forbundet med immunresponser, C1 til C6, tidligere identificeret hos TCGA-patienter og patientoverlevelse. Derudover fastslog de, om maskinlæring (ML) diskriminerede mycobiomer mellem og inden for cancertyper. Endelig anvendte forskere differentiel overflodstest (DA) og ML mellem stadium I og IV tumormycobiomer.

Studieresultater

Alle testede tumorer havde højere svampebelastninger end negative kontroller, men svampebelastninger var forskellige mellem tumortyper, med de højeste svampe-DNA-belastninger i bryst- og knoglekræft. ITS2 amplikon og sekventering fandt også flere svampeaflæsninger i alle tumortyper end i negative kontroller. Især havde tyktarms- og lungetumorer signifikant højere svampebelastninger end NAT. Forskerne fandt en lignende tendens i brysttumorer sammenlignet med NAT og normalt væv.

E-bog antistoffer

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Sammenlignet med matchede bakteriomer udviste tumorspecifikke svampe lavere diversitet og overflod. Interessant nok, selvom svampe var til stede i alle undersøgte kræftformer, viste ikke alle tumorer et positivt svampesignal. Billeddannelse viste dog, at de fleste svampe var intracellulære, ligesom intratumorale bakterier. Ydermere var mykobiomrigdommen lavere for WIS (amplicon) kohorten end for TCGA (shotgun metagenomic) kohorten. Interessant nok viste fire ud af syv kræftformer, der delte WIS og TCGA, signifikante positive korrelationer mellem intratumoral svampe- og bakterierigdom.

I modsætning til bakterier er der mangel på publicerede svampegenomer, hvilket begrænser inferens af genindhold fra amplikondata. Desuden gør lav svampeoverflod i tumorer deres funktionelle karakterisering vanskelig. Imidlertid pegede undersøgelsesresultaterne på Malassezia globosa, en svampeart, der fremmer pancreas onkogenese. Forskerne fandt også signifikante sammenhænge mellem nogle svampearter og andre parametre som alder, tumorundertyper og respons på immunterapi. Men forskerne var ikke i stand til at bestemme den nøjagtige karakter af disse foreninger.

Forskerne observerede positive sammenhænge mellem mikrobiomer og mycobiomer i flere kræfttyper. Men deres mangfoldighed, hyppighed og samtidige forekomst varierede afhængigt af kræfttypen. Dette rejser muligheden for, at TME'er i modsætning til tarmen er et ikke-konkurrerende rum for mikrobiel kolonisering, som forskerne kaldte en "permissiv" fænotype. De henviste til disse distinkte svampe-bakterielle-immune klynger drevet af svampesamforekomst som mykotyper. For eksempel havde brystkræft de mest signifikante samtidige forekomster af svampe og bakterier (96,5 %) med Aspergillus og Malassezia som knudepunkter.

Uovervågede analyser afslørede tre mykotyper, nemlig F1 (Malassezia-Ramularia-Trichosporon), F2 (Aspergillus-Candida) og F3 (multigenera, inklusive Yarrowia). Interessant nok varierede mycotype-log-forholdene mellem TCGA- og WIS-kræfttyperne. Seks ud af ni TCGA-log-forhold mellem domæner var signifikant korreleret (f.eks. svampe-F1/F2 vs. bakteriel F1/F2), hvilket tyder på lignende skift inden for multidomæne-økologier på tværs af forskellige humane kræftformer og validering af udledte co-forekomster. Desuden skelnede log-forholdet mellem immunceller, der forekommer sammen med F1-, F2- eller F3-klyngesvampe, immunresponsundertyper.

Svampe-inducerede pancancer-mykotyper udviste distinkte immunresponser, der lagde patientoverlevelse. Selvom de var sparsomme, var disse svampe immunologisk potente, analoge med programmerede dødsceller (PD)1+ i immunterapi. Associationerne af svampe med kliniske parametre kunne muliggøre påvisning af kræft i tidlige stadier og understøtte deres kliniske anvendelighed som potentielle biomarkører og terapeutiske mål. Endelig afslørede DA-assays cancerstadiespecifikke svampe for mave-, rektal- og nyrekræft blandt RNA-seq-prøver, mens ML-data understøttede differentieringen af ​​gastriske og nyrekræftstadier.

Konklusioner

Undersøgelsen gav den første analyse af plasma mycobiomer i tidligt stadie af cancer. Forskerne opdagede svampe i 35 kræfttyper, og de fleste svampe var lokaliseret intracellulært i kræft- og immunceller, analogt med intratumorale bakterier. Selvom de ikke var i stand til at lokalisere kilderne til svampe fra cellefrit plasma, kunne disse arter hjælpe med at diagnosticere kræft i dens tidlige stadier. Derudover opdagede de flere svampe-bakterielle immunøkologier på tværs af tumorer. Interessant nok stratificerede intratumorale svampe kliniske resultater, herunder respons på immunterapi.

Reference:

• Pan-Krebs-Analysen zeigen krebstypspezifische Pilzökologien und Bakteriom-Interaktionen, Lian Narunsky-Haziza, Gregory D. Sepich-Poore, Ilana Livyatan, Omer Asraf, Cameron Martino, Deborah Nejman, Nancy Gavert, Jason E. Stajich, Guy Amit , Antonio González, Stephen Wandro, Gili Perry, Ruthie Ariel, Arnon Meltser, Justin P. Shaffer, Qiyun Zhu, Nora Balint-Lahat, Iris Barshack, Maya Dadiani, Einav N. Gal-Yam, Sandip Pravin Patel, Amir Bashan, Austin D. Swafford, Yitzhak Pilpel, Rob Knight, Ravid Straussman, Cell 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.005, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01127-8

.