Se han detectado hongos en 35 tipos de cáncer, a menudo intracelulares.

Se han detectado hongos en 35 tipos de cáncer, a menudo intracelulares.

En un artículo reciente publicado en la revista celúla Los investigadores encontraron ácido desoxirribonucleico (ADN) y células de hongos en niveles bajos en muchos cánceres humanos, con variaciones dependientes del tipo de cáncer en la composición de la comunidad de hongos y en las interacciones entre hongos y bacteriomas.

Aprender: Los análisis pan-cáncer revelan ecologías fúngicas e interacciones de bacteriomas específicas del tipo de cáncer. Crédito de la foto: Kateryna Kon / Shutterstock

fondo

Los estudios han demostrado que los tumores exhiben comunidades espacialmente heterogéneas, intracelulares y polimicrobianas. Sepich-Poore et al. demostraron que la limitación de nutrientes en el microambiente tumoral (TME) y los antibióticos inducen presiones de selección que influyen en la composición de las células inmunes cancerosas, bacterianas y fúngicas.

Los hongos parecen ser patógenos oportunistas importantes que moldean la inmunidad del huésped e infectan a los pacientes con cáncer; Sin embargo, carecen de personal suficiente. También se desconoce si podrían ser parte de microbiomas polimórficos que representan el cáncer. Esto proporcionó suficiente motivación para estudiar la evolución del cáncer clonal como un proceso de múltiples especies y caracterizar el micobioma pan-cáncer. Además, dado que las bacterias y los hongos comparten relaciones simbióticas y antagónicas en la naturaleza, el estudio de sus interacciones en tumores podría proporcionar un rendimiento diagnóstico sinérgico para ciertos cánceres.

Sobre estudiar

En el presente estudio, los investigadores perfilaron el ADN fúngico en dos grandes cohortes de muestras de cáncer, las cohortes Weizmann (WIS) y Cancer Genome Atlas (TCGA). Estudiaron a pacientes con 35 tipos diferentes de cáncer, obtuvieron muestras de tejido, sangre y plasma de 17.401 pacientes y procedieron a caracterizar su micobioma canceroso.

La cohorte WIS incluyó 1.183 muestras de tumores fijadas con formalina, incluidas en parafina (FFPE) o congeladas y tejido adyacente normal [(NAT); a menudo emparejados)] de ocho tipos de tejidos obtenidos de pulmón, melanoma, ovario, mama, colon, cerebro, hueso y páncreas, así como tejido mamario normal que no es canceroso. La segunda cohorte incluyó datos de secuenciación del genoma completo (WGS) y secuenciación del ácido ribonucleico (RNA-seq).

El equipo examinó todas las muestras de cáncer para detectar la presencia de hongos y las caracterizó mediante la secuenciación del amplicón del espaciador transcrito interno 2 (ITS2). Además, cuantificaron el ADN fúngico mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) del gen ribosómico fúngico 5.8S en un subconjunto aleatorio de la cohorte WIS, que incluía 261 muestras de tumores y 137 de control negativo. Además, el equipo comparó los datos sobre la presencia (o ausencia) de hongos en diferentes niveles taxonómicos para estimar la información intradominio mutua normalizada para la cohorte WIS.

Los estudios han demostrado que los bacteriomas, inmunomas y micobiomas exhiben especificidad de tipo de cáncer. Por lo tanto, es probable que los grupos de hongos multidominio varíen según el tipo de cáncer. El equipo comparó los géneros fúngicos y bacterianos superpuestos de WIS en TCGA utilizando un método de red neuronal desarrollado previamente para estimar la coexistencia de microbiomas y metabolitos.

El equipo también probó si los micotipos estaban asociados con las respuestas inmunes, C1 a C6, identificadas previamente en pacientes TCGA y la supervivencia de los pacientes. Además, determinaron si el aprendizaje automático (ML) discriminaba los micobiomas entre y dentro de los tipos de cáncer. Finalmente, los investigadores aplicaron pruebas de abundancia diferencial (DA) y ML entre los micobiomas tumorales en estadio I y IV.

Resultados del estudio

Todos los tumores analizados tenían cargas fúngicas más altas que los controles negativos, pero las cargas fúngicas diferían entre los tipos de tumores, y las cargas más altas de ADN fúngico se producían en los cánceres de mama y de huesos. El amplicón y la secuenciación de ITS2 también encontraron más lecturas de hongos en todos los tipos de tumores que en los controles negativos. En particular, los tumores de colon y pulmón tenían cargas fúngicas significativamente mayores que la NAT. Los investigadores encontraron una tendencia similar en los tumores de mama en comparación con la NAT y el tejido normal.

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En comparación con los bacteriomas emparejados, los hongos específicos de tumores exhibieron una menor diversidad y abundancia. Curiosamente, aunque los hongos estaban presentes en todos los cánceres examinados, no todos los tumores mostraron una señal fúngica positiva. Sin embargo, las imágenes mostraron que la mayoría de los hongos eran intracelulares, como las bacterias intratumorales. Además, la riqueza del micobioma fue menor para la cohorte WIS (amplicón) que para la cohorte TCGA (metagenómica de escopeta). Curiosamente, cuatro de siete cánceres que compartían WIS y TCGA mostraron correlaciones positivas significativas entre la riqueza bacteriana y fúngica intratumoral.

A diferencia de las bacterias, hay una falta de genomas de hongos publicados, lo que limita la inferencia del contenido genético a partir de datos de amplicones. Además, la baja abundancia de hongos en los tumores dificulta su caracterización funcional. Sin embargo, los resultados del estudio apuntaron a Malassezia globosa, una especie de hongo que promueve la oncogénesis pancreática. Los investigadores también encontraron correlaciones significativas entre algunas especies de hongos y otros parámetros como la edad, los subtipos de tumores y la respuesta a la inmunoterapia. Sin embargo, los investigadores no pudieron determinar la naturaleza exacta de estas asociaciones.

Los investigadores observaron correlaciones positivas entre microbiomas y micobiomas en varios tipos de cáncer. Sin embargo, su diversidad, frecuencia y coexistencia variaron según el tipo de cáncer. Esto plantea la posibilidad de que, a diferencia del intestino, las TME sean un espacio no competitivo para la colonización microbiana, lo que los investigadores denominaron fenotipo "permisivo". Se refirieron a estos distintos grupos inmunes de hongos, bacterias impulsados ​​por la coexistencia de hongos como micotipos. Por ejemplo, el cáncer de mama tuvo la coexistencia más significativa de hongos y bacterias (96,5%), con Aspergillus y Malassezia como centros.

Los análisis no supervisados ​​revelaron tres micotipos, a saber, F1 (Malassezia-Ramularia-Trichosporon), F2 (Aspergillus-Candida) y F3 (multigéneros, incluida Yarrowia). Curiosamente, las proporciones logarítmicas de micotipo variaron entre los tipos de cáncer TCGA y WIS. Seis de nueve relaciones logarítmicas de TCGA entre dominios se correlacionaron significativamente (p. ej., F1/F2 fúngica frente a F1/F2 bacteriana), lo que sugiere cambios similares dentro de ecologías multidominio en diferentes cánceres humanos y valida las coocurrencias inferidas. Además, las proporciones logarítmicas de las células inmunes que coexisten con los hongos del grupo F1, F2 o F3 distinguieron los subtipos de respuesta inmune.

Los micotipos de pancáncer inducidos por hongos exhibieron distintas respuestas inmunes que estratificaron la supervivencia del paciente. Aunque escasos, estos hongos eran inmunológicamente potentes, análogos a las células de muerte programada (PD)1+ en inmunoterapia. Las asociaciones de hongos con parámetros clínicos podrían permitir la detección de cánceres en etapa temprana y respaldar su utilidad clínica como posibles biomarcadores y objetivos terapéuticos. Finalmente, los ensayos de DA revelaron hongos específicos de la etapa del cáncer para los cánceres gástrico, rectal y de riñón entre las muestras de secuencia de ARN, mientras que los datos de ML respaldaron la diferenciación de las etapas del cáncer gástrico y de riñón.

Conclusiones

El estudio proporcionó el primer análisis de micobiomas plasmáticos en cáncer en etapa temprana. Los investigadores descubrieron hongos en 35 tipos de cáncer, y la mayoría de los hongos se ubicaban intracelularmente en las células cancerosas y inmunes, de manera análoga a las bacterias intratumorales. Aunque no pudieron identificar las fuentes de hongos del plasma libre de células, estas especies podrían ayudar a diagnosticar el cáncer en sus primeras etapas. Además, descubrieron múltiples inmunoecologías fúngicas y bacterianas en los tumores. Curiosamente, los hongos intratumorales estratificaron los resultados clínicos, incluida la respuesta a la inmunoterapia.

Referencia:

• Pan-Krebs-Analysen zeigen krebstypspezifische Pilzökologien und Bakteriom-Interaktionen, Lian Narunsky-Haziza, Gregory D. Sepich-Poore, Ilana Livyatan, Omer Asraf, Cameron Martino, Deborah Nejman, Nancy Gavert, Jason E. Stajich, Guy Amit , Antonio González, Stephen Wandro, Gili Perry, Ruthie Ariel, Arnon Meltser, Justin P. Shaffer, Qiyun Zhu, Nora Balint-Lahat, Iris Barshack, Maya Dadiani, Einav N. Gal-Yam, Sandip Pravin Patel, Amir Bashan, Austin D. Swafford, Yitzhak Pilpel, Rob Knight, Ravid Straussman, Cell 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.005, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01127-8

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