Des champignons ont été détectés dans 35 types de cancer, souvent intracellulaires

Des champignons ont été détectés dans 35 types de cancer, souvent intracellulaires

Dans un article récent publié dans la revue cellule Les chercheurs ont découvert de faibles niveaux d’acide désoxyribonucléique (ADN) et de cellules fongiques dans de nombreux cancers humains, avec des variations dépendant du type de cancer dans la composition de la communauté fongique et les interactions champignon-bactériome.

Apprendre: Les analyses pan-cancer révèlent des écologies fongiques et des interactions bactériologiques spécifiques au type de cancer. Crédit photo : Kateryna Kon / Shutterstock

arrière-plan

Des études ont montré que les tumeurs présentent des communautés spatialement hétérogènes, intracellulaires et polymicrobiennes. Sepich-Poore et al. ont montré que la limitation des nutriments dans le microenvironnement tumoral (TME) et les antibiotiques induisent des pressions de sélection qui influencent la composition des cellules immunitaires fongiques-bactériennes-cancer.

Les champignons semblent être d’importants agents pathogènes opportunistes qui façonnent l’immunité de l’hôte et infectent les patients atteints de cancer ; Cependant, ils manquent de personnel. On ne sait pas non plus s’ils pourraient faire partie des microbiomes polymorphes représentatifs du cancer. Cela a fourni une motivation suffisante pour étudier l’évolution du cancer clonal en tant que processus multi-espèces et pour caractériser le mycobiome pan-cancer. De plus, étant donné que les bactéries et les champignons partagent par nature des relations symbiotiques et antagonistes, l’étude de leurs interactions dans les tumeurs pourrait potentiellement fournir des performances diagnostiques synergiques pour certains cancers.

À propos des études

Dans la présente étude, les chercheurs ont profilé l’ADN fongique dans deux grandes cohortes d’échantillons de cancer, les cohortes Weizmann (WIS) et Cancer Genome Atlas (TCGA). Ils ont étudié des patients atteints de 35 types de cancer différents, obtenu des échantillons de tissus, de sang et de plasma de 17 401 patients et ont procédé à la caractérisation de leur mycobiome cancéreux.

La cohorte WIS comprenait 1 183 échantillons de tumeurs fixés au formol, inclus en paraffine (FFPE) ou congelés et des tissus adjacents normaux [(NAT) ; souvent appariés)] à partir de huit types de tissus obtenus à partir de poumons, de mélanomes, d'ovaires, de sein, de côlon, de cerveau, d'os et de pancréas, ainsi que de tissus mammaires normaux qui ne sont pas cancéreux. La deuxième cohorte comprenait des données de séquençage du génome entier (WGS) et de séquençage de l'acide ribonucléique (RNA-seq).

L’équipe a examiné tous les échantillons de cancer pour détecter la présence de champignons et les a caractérisés à l’aide du séquençage d’amplicons de l’espaceur transcrit interne 2 (ITS2). De plus, ils ont quantifié l'ADN fongique à l'aide de la réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) du gène ribosomal fongique 5,8 S dans un sous-ensemble aléatoire de la cohorte WIS, qui comprenait 261 échantillons de tumeurs et 137 échantillons de contrôle négatif. De plus, l’équipe a comparé les données sur la présence (ou l’absence) de champignons à différents niveaux taxonomiques pour estimer les informations intradomaines mutuelles normalisées pour la cohorte WIS.

Des études ont montré que les bactériomes, les immunomes et les mycobiomes présentent une spécificité de type de cancer. Il est donc probable que les clusters fongiques multidomaines varient selon le type de cancer. L’équipe a comparé les genres fongiques et bactériens chevauchants du WIS dans TCGA à l’aide d’une méthode de réseau neuronal précédemment développée pour estimer la cooccurrence du microbiome et des métabolites.

L'équipe a également vérifié si les mycotypes étaient associés à des réponses immunitaires, C1 à C6, précédemment identifiées chez les patients TCGA et à la survie des patients. De plus, ils ont déterminé si l’apprentissage automatique (ML) discriminait les mycobiomes entre et au sein des types de cancer. Enfin, les chercheurs ont appliqué des tests d’abondance différentielle (DA) et ML entre les mycobiomes tumoraux de stade I et IV.

Résultats de l'étude

Toutes les tumeurs testées présentaient des charges fongiques plus élevées que les témoins négatifs, mais les charges fongiques différaient selon les types de tumeurs, les charges d'ADN fongique les plus élevées se produisant dans les cancers du sein et des os. L'amplicon ITS2 et le séquençage ont également trouvé plus de lectures fongiques dans tous les types de tumeurs que chez les contrôles négatifs. Notamment, les tumeurs du côlon et du poumon présentaient des charges fongiques significativement plus élevées que le NAT. Les chercheurs ont découvert une tendance similaire dans les tumeurs du sein par rapport au NAT et aux tissus normaux.

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Comparés aux bactériomes appariés, les champignons spécifiques à la tumeur présentaient une diversité et une abondance plus faibles. Il est intéressant de noter que même si des champignons étaient présents dans tous les cancers examinés, toutes les tumeurs n’ont pas présenté de signal fongique positif. Cependant, l’imagerie a montré que la plupart des champignons étaient intracellulaires, comme les bactéries intratumorales. De plus, la richesse en mycobiome était plus faible pour la cohorte WIS (amplicon) que pour la cohorte TCGA (métagénomique shotgun). Il est intéressant de noter que quatre des sept cancers partageant le WIS et le TCGA ont montré des corrélations positives significatives entre la richesse fongique et bactérienne intratumorale.

Contrairement aux bactéries, il existe un manque de génomes fongiques publiés, ce qui limite l'inférence sur le contenu génétique à partir des données sur les amplicons. De plus, la faible abondance de champignons dans les tumeurs rend leur caractérisation fonctionnelle difficile. Cependant, les résultats de l’étude ont mis en évidence Malassezia globosa, une espèce de champignon qui favorise l’oncogenèse pancréatique. Les chercheurs ont également découvert des corrélations significatives entre certaines espèces fongiques et d’autres paramètres tels que l’âge, les sous-types de tumeurs et la réponse à l’immunothérapie. Cependant, les chercheurs n’ont pas pu déterminer la nature exacte de ces associations.

Les chercheurs ont observé des corrélations positives entre les microbiomes et les mycobiomes dans plusieurs types de cancer. Cependant, leur diversité, leur fréquence et leur cooccurrence variaient selon le type de cancer. Cela soulève la possibilité que, contrairement à l’intestin, les TME constituent un espace non compétitif pour la colonisation microbienne, que les chercheurs ont qualifié de phénotype « permissif ». Ils ont qualifié ces groupes distincts de champignons, de bactéries et d’immunités provoqués par la cooccurrence fongique de mycotypes. Par exemple, le cancer du sein présentait la cooccurrence la plus importante de champignons et de bactéries (96,5 %), avec Aspergillus et Malassezia comme plaques tournantes.

Des analyses non supervisées ont révélé trois mycotypes, à savoir F1 (Malassezia-Ramularia-Trichosporon), F2 (Aspergillus-Candida) et F3 (multigenres, dont Yarrowia). Il est intéressant de noter que les ratios logarithmiques des mycotypes variaient entre les types de cancer TCGA et WIS. Six des neuf ratios log TCGA entre domaines étaient significativement corrélés (par exemple, F1/F2 fongique vs F1/F2 bactérien), suggérant des changements similaires au sein des écologies multidomaines dans différents cancers humains et validant les cooccurrences déduites. De plus, les rapports logarithmiques des cellules immunitaires coexistant avec les champignons en grappe F1, F2 ou F3 distinguent les sous-types de réponse immunitaire.

Les mycotypes du pancancer induit par des champignons ont présenté des réponses immunitaires distinctes qui ont stratifié la survie des patients. Bien que rares, ces champignons étaient immunologiquement puissants, analogues aux cellules de mort programmée (PD)1+ en immunothérapie. Les associations de champignons avec des paramètres cliniques pourraient permettre la détection de cancers à un stade précoce et soutenir leur utilité clinique en tant que biomarqueurs potentiels et cibles thérapeutiques. Enfin, les tests DA ont révélé des champignons spécifiques au stade du cancer pour les cancers gastriques, rectaux et rénaux parmi les échantillons d'ARN-seq, tandis que les données ML ont soutenu la différenciation des stades du cancer gastrique et rénal.

Conclusions

L’étude a fourni la première analyse des mycobiomes plasmatiques dans le cancer à un stade précoce. Les chercheurs ont découvert des champignons dans 35 types de cancer, et la plupart des champignons étaient localisés de manière intracellulaire dans les cellules cancéreuses et immunitaires, analogues aux bactéries intratumorales. Bien qu’ils n’aient pas pu identifier les sources de champignons à partir du plasma acellulaire, ces espèces pourraient aider à diagnostiquer le cancer à ses premiers stades. De plus, ils ont découvert plusieurs immunoécologies fongiques-bactériennes dans les tumeurs. Il est intéressant de noter que les champignons intratumoraux ont stratifié les résultats cliniques, y compris la réponse à l’immunothérapie.

Référence:

• Pan-Krebs-Analysen zeigen krebstypspezifische Pilzökologien und Bakteriom-Interaktionen, Lian Narunsky-Haziza, Gregory D. Sepich-Poore, Ilana Livyatan, Omer Asraf, Cameron Martino, Deborah Nejman, Nancy Gavert, Jason E. Stajich, Guy Amit , Antonio González, Stephen Wandro, Gili Perry, Ruthie Ariel, Arnon Meltser, Justin P. Shaffer, Qiyun Zhu, Nora Balint-Lahat, Iris Barshack, Maya Dadiani, Einav N. Gal-Yam, Sandip Pravin Patel, Amir Bashan, Austin D. Swafford, Yitzhak Pilpel, Rob Knight, Ravid Straussman, Cell 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.005, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01127-8

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