Sēnītes ir konstatētas 35 vēža veidos, bieži vien intracelulāri

Sēnītes ir konstatētas 35 vēža veidos, bieži vien intracelulāri

Nesen žurnālā publicētajā rakstā šūna Pētnieki atklāja sēnīšu dezoksiribonukleīnskābi (DNS) un šūnas zemā līmenī daudzos cilvēku vēža veidos, ar vēža veida atkarīgām sēnīšu kopienas sastāva un sēnīšu-bakteriomu mijiedarbības atšķirībām.

Uzziniet: Pan-vēža analīzes atklāj vēža tipam raksturīgu sēnīšu ekoloģiju un bakteriomu mijiedarbību. Fotoattēlu kredīts: Kateryna Kon / Shutterstock

fons

Pētījumi ir parādījuši, ka audzējiem ir telpiski neviendabīgas, intracelulāras un polimikrobiālas kopienas. Sepich-Poore et al. parādīja, ka barības vielu ierobežojums audzēja mikrovidē (TME) un antibiotikas izraisa selekcijas spiedienu, kas ietekmē sēnīšu, baktēriju un vēža imūno šūnu sastāvu.

Šķiet, ka sēnes ir svarīgi oportūnistiski patogēni, kas veido saimniekorganisma imunitāti un inficē vēža pacientus; Tomēr viņiem trūkst darbinieku. Tāpat joprojām nav zināms, vai tie varētu būt daļa no polimorfiem mikrobiomiem, kas pārstāv vēzi. Tas nodrošināja pietiekamu motivāciju pētīt klonālā vēža evolūciju kā daudzu sugu procesu un raksturot pan-vēža mikobiomu. Turklāt, tā kā baktērijām un sēnītēm dabā ir simbiotiskas un antagonistiskas attiecības, to mijiedarbības izpēte audzējos potenciāli varētu nodrošināt sinerģisku diagnostikas veiktspēju noteiktiem vēža veidiem.

Par mācībām

Šajā pētījumā pētnieki profilēja sēnīšu DNS divās lielās vēža paraugu grupās, Weizmann (WIS) un Cancer Genome Atlas (TCGA) grupās. Viņi pētīja pacientus ar 35 dažādiem vēža veidiem, ieguva audu, asins un plazmas paraugus no 17 401 pacienta un turpināja raksturot viņu vēža mikobiomu.

WIS kohortā bija iekļauti 1183 formalīnā fiksēti, parafīnā iestrādāti (FFPE) vai sasaldēti audzēja paraugi un normāli blakus audi [(NAT); bieži pārī)] no astoņu veidu audiem, kas iegūti no plaušām, melanomas, olnīcām, krūtīm, resnās zarnas, smadzenēm, kauliem un aizkuņģa dziedzera, kā arī normāliem krūts audiem, kas nav vēzis. Otrajā grupā tika iekļauti visa genoma sekvencēšanas (WGS) un ribonukleīnskābes sekvencēšanas (RNS-seq) dati.

Komanda pārbaudīja visus vēža paraugus, lai noteiktu sēnīšu klātbūtni, un raksturoja tos, izmantojot iekšējās transkribētās starplikas 2 (ITS2) amplikona sekvencēšanu. Turklāt viņi kvantitatīvi noteica sēnīšu DNS, izmantojot 5.8S sēnīšu ribosomu gēna kvantitatīvo polimerāzes ķēdes reakciju (qPCR) nejaušā WIS kohortas apakškopā, kurā bija 261 audzējs un 137 negatīvas kontroles paraugi. Turklāt komanda salīdzināja datus par sēnīšu esamību (vai neesamību) dažādos taksonomiskajos līmeņos, lai novērtētu normalizēto savstarpējo intradomēna informāciju WIS kohortai.

Pētījumi ir parādījuši, ka bakteriomām, imunomām un mikobiomām ir specifiska vēža veida specifika. Tāpēc ir iespējams, ka daudzdomēnu sēnīšu kopas atšķiras atkarībā no vēža veida. Komanda salīdzināja WIS pārklājošās sēnīšu un baktēriju ģintis TCGA, izmantojot neironu tīkla metodi, kas iepriekš izstrādāta, lai novērtētu mikrobiomu un metabolītu līdzāsparādīšanos.

Komanda arī pārbaudīja, vai mikotipi ir saistīti ar imūnreakcijām no C1 līdz C6, kas iepriekš identificētas TCGA pacientiem, un pacientu izdzīvošanu. Turklāt viņi noteica, vai mašīnmācība (ML) diskriminē mikobiomus starp vēža veidiem un to ietvaros. Visbeidzot, pētnieki izmantoja diferenciālās pārpilnības testēšanu (DA) un ML starp I un IV stadijas audzēju mikobiomiem.

Studiju rezultāti

Visiem pārbaudītajiem audzējiem bija lielāka sēnīšu slodze nekā negatīvajai kontrolei, taču sēnīšu slodzes atšķīrās starp audzēju veidiem, un lielākā sēnīšu DNS slodze bija krūts un kaulu vēža gadījumā. ITS2 amplikons un sekvencēšana arī atklāja vairāk sēnīšu nolasījumu visos audzēju veidos nekā negatīvajās kontrolēs. Proti, resnās zarnas un plaušu audzējiem bija ievērojami lielāka sēnīšu slodze nekā NAT. Pētnieki atklāja līdzīgu tendenci krūts audzējiem, salīdzinot ar NAT un normāliem audiem.

E-grāmatu antivielas

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet bezmaksas kopiju

Salīdzinot ar atbilstošām bakteriomām, audzējam specifiskām sēnēm bija mazāka daudzveidība un pārpilnība. Interesanti, ka, lai gan sēnītes bija visos pārbaudītajos vēža veidos, ne visiem audzējiem bija pozitīvs sēnīšu signāls. Tomēr attēlveidošana parādīja, ka lielākā daļa sēņu bija intracelulāras, piemēram, intratumorālas baktērijas. Turklāt mikobiomu bagātība WIS (amplikonu) kohortā bija zemāka nekā TCGA (šautenes metagenomiska) kohortai. Interesanti, ka četri no septiņiem vēža veidiem, kuriem bija kopīga WIS un TCGA, uzrādīja ievērojamas pozitīvas korelācijas starp intratumorālo sēnīšu un baktēriju bagātību.

Atšķirībā no baktērijām trūkst publicētu sēnīšu genomu, kas ierobežo gēnu satura secinājumus no amplikona datiem. Turklāt zemais sēnīšu daudzums audzējos apgrūtina to funkcionālo raksturojumu. Tomēr pētījuma rezultāti norādīja uz Malassezia globosa, sēņu sugu, kas veicina aizkuņģa dziedzera onkoģenēzi. Pētnieki arī atklāja būtiskas korelācijas starp dažām sēnīšu sugām un citiem parametriem, piemēram, vecumu, audzēju apakštipiem un reakciju uz imūnterapiju. Tomēr pētnieki nevarēja noteikt precīzu šo asociāciju raksturu.

Pētnieki novēroja pozitīvas korelācijas starp mikrobiomiem un mikobiomiem vairākos vēža veidos. Tomēr to daudzveidība, biežums un vienlaicīga sastopamība mainījās atkarībā no vēža veida. Tas palielina iespēju, ka atšķirībā no zarnām TME ir nekonkurējoša telpa mikrobu kolonizācijai, ko pētnieki nosauca par "atļaujošu" fenotipu. Viņi minēja šīs atšķirīgās sēnīšu-baktēriju-imūnās kopas, ko izraisīja sēnīšu līdzāsparādīšanās, kā mikotipus. Piemēram, krūts vēzim bija visnozīmīgākie sēnīšu un baktēriju līdzāsparādījumi (96,5%), un Aspergillus un Malassezia kā mezgli.

Nepārraudzītas analīzes atklāja trīs mikotipus, proti, F1 (Malassezia-Ramularia-Trichosporon), F2 (Aspergillus-Candida) un F3 (vairākas ģints, tostarp Yarrowia). Interesanti, ka TCGA un WIS vēža veidiem mikotips logaritma attiecība bija atšķirīga. Sešas no deviņām TCGA log koeficientiem starp domēniem bija būtiski korelētas (piemēram, sēnīšu F1/F2 pret baktēriju F1/F2), kas liecina par līdzīgām pārmaiņām daudzdomēnu ekoloģijā dažādos cilvēka vēža veidos un apstiprina izsecinātās līdzāsparādības. Turklāt imūnās šūnas, kas sastopamas vienlaikus ar F1, F2 vai F3 klasteru sēnēm, logaritācijas izšķir imūnās atbildes apakštipus.

Sēnīšu izraisītiem aizkuņģa vēža mikotipiem bija atšķirīgas imūnās atbildes, kas stratificēja pacientu izdzīvošanu. Lai gan šīs sēnes bija reti, tās bija imunoloģiski spēcīgas, analogas imūnterapijas programmētajām nāves šūnām (PD) 1+. Sēnīšu asociācijas ar klīniskajiem parametriem varētu ļaut atklāt agrīnas stadijas vēzi un atbalstīt to klīnisko lietderību kā potenciālos biomarķierus un terapeitiskos mērķus. Visbeidzot, DA testi atklāja vēža stadijai specifiskas sēnītes kuņģa, taisnās zarnas un nieru vēža gadījumā starp RNS-seq paraugiem, savukārt ML dati apstiprināja kuņģa un nieru vēža stadiju diferenciāciju.

Secinājumi

Pētījumā tika veikta pirmā plazmas mikobiomu analīze agrīnās stadijas vēža gadījumā. Pētnieki atklāja sēnītes 35 vēža veidos, un lielākā daļa sēņu atradās intracelulāri vēža un imūnās šūnās, līdzīgi kā intratumorālām baktērijām. Lai gan viņi nevarēja precīzi noteikt sēnīšu avotus no bezšūnu plazmas, šīs sugas varētu palīdzēt diagnosticēt vēzi agrīnā stadijā. Turklāt viņi atklāja vairākas sēnīšu un baktēriju imūnekoloģijas audzējos. Interesanti, ka intratumorālās sēnītes stratificēja klīniskos rezultātus, tostarp reakciju uz imūnterapiju.

Atsauce:

• Pan-Krebs-Analysen zeigen krebstypspezifische Pilzökologien und Bakteriom-Interaktionen, Lian Narunsky-Haziza, Gregory D. Sepich-Poore, Ilana Livyatan, Omer Asraf, Cameron Martino, Deborah Nejman, Nancy Gavert, Jason E. Stajich, Guy Amit , Antonio González, Stephen Wandro, Gili Perry, Ruthie Ariel, Arnon Meltser, Justin P. Shaffer, Qiyun Zhu, Nora Balint-Lahat, Iris Barshack, Maya Dadiani, Einav N. Gal-Yam, Sandip Pravin Patel, Amir Bashan, Austin D. Swafford, Yitzhak Pilpel, Rob Knight, Ravid Straussman, Cell 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.005, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01127-8

.