Schimmels zijn aangetroffen bij 35 soorten kanker, vaak intracellulair

Schimmels zijn aangetroffen bij 35 soorten kanker, vaak intracellulair

In een recent artikel gepubliceerd in het tijdschrift cel Onderzoekers vonden bij veel menselijke kankers deoxyribonucleïnezuur (DNA) en cellen in lage concentraties, met kankertype-afhankelijke variaties in de samenstelling van de schimmelgemeenschap en schimmel-bacterioominteracties.

Leren: Pankankeranalyses onthullen kankertypespecifieke schimmelecologieën en bacterioominteracties. Fotocredit: Kateryna Kon / Shutterstock

achtergrond

Studies hebben aangetoond dat tumoren ruimtelijk heterogene, intracellulaire en polymicrobiële gemeenschappen vertonen. Sepich-Poore et al. toonde aan dat nutriëntenbeperking in de micro-omgeving van de tumor (TME) en antibiotica selectiedruk induceren die de samenstelling van immuuncellen van schimmels, bacteriën en kanker beïnvloedt.

Schimmels lijken belangrijke opportunistische ziekteverwekkers te zijn die de immuniteit van de gastheer bepalen en kankerpatiënten infecteren; Ze zijn echter onderbezet. Het blijft ook onbekend of ze deel kunnen uitmaken van polymorfe microbiomen die kanker vertegenwoordigen. Dit leverde voldoende motivatie op om de evolutie van klonale kanker als een proces van meerdere soorten te bestuderen en om het pankanker-mycobioom te karakteriseren. Omdat bacteriën en schimmels in de natuur symbiotische en antagonistische relaties delen, zou het bestuderen van hun interacties in tumoren bovendien potentieel synergetische diagnostische prestaties voor bepaalde vormen van kanker kunnen opleveren.

Over studeren

In de huidige studie profileerden onderzoekers schimmel-DNA in twee grote cohorten van kankermonsters, de cohorten Weizmann (WIS) en Cancer Genome Atlas (TCGA). Ze bestudeerden patiënten met 35 verschillende soorten kanker, verkregen weefsel-, bloed- en plasmamonsters van 17.401 patiënten en gingen verder met het karakteriseren van hun kankermycobioom.

Het WIS-cohort omvatte 1.183 in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) of bevroren tumormonsters en normaal aangrenzend weefsel [(NAT); vaak gepaard)] uit acht typen weefsel verkregen uit de longen, het melanoom, de eierstokken, de borsten, de dikke darm, de hersenen, de botten en de pancreas, evenals uit normaal borstweefsel dat geen kanker is. Het tweede cohort omvatte gegevens over volledige genoomsequencing (WGS) en ribonucleïnezuursequencing (RNA-seq).

Het team onderzocht alle kankermonsters op de aanwezigheid van schimmels en karakteriseerde ze met behulp van interne getranscribeerde spacer 2 (ITS2) ampliconsequencing. Bovendien kwantificeerden ze schimmel-DNA met behulp van kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR) van het 5.8S schimmelribosomale gen in een willekeurige subset van het WIS-cohort, dat 261 tumor- en 137 negatieve controlemonsters omvatte. Bovendien vergeleek het team de gegevens over de aanwezigheid (of afwezigheid) van schimmels op verschillende taxonomische niveaus om de genormaliseerde wederzijdse intradomeininformatie voor het WIS-cohort te schatten.

Studies hebben aangetoond dat bacteriomen, immunomen en mycobiomen specificiteit voor het kankertype vertonen. Het is daarom waarschijnlijk dat schimmelclusters met meerdere domeinen variëren per kankertype. Het team vergeleek WIS-overlappende schimmel- en bacteriële geslachten in TCGA met behulp van een neurale netwerkmethode die eerder was ontwikkeld om het gelijktijdig voorkomen van microbiomen en metabolieten te schatten.

Het team testte ook of mycotypes geassocieerd waren met immuunreacties, C1 tot C6, die eerder werden geïdentificeerd bij TCGA-patiënten, en de overleving van de patiënt. Bovendien bepaalden ze of machinaal leren (ML) mycobiomen onderscheidde tussen en binnen kankertypen. Ten slotte pasten onderzoekers differentiële overvloedstests (DA) en ML toe tussen stadium I en IV tumormycobiomen.

Studieresultaten

Alle geteste tumoren hadden een hogere schimmelbelasting dan de negatieve controles, maar de schimmelbelasting verschilde tussen de tumortypen, waarbij de hoogste schimmel-DNA-belasting voorkwam bij borst- en botkankers. ITS2-amplicon en sequencing vonden ook meer schimmelwaarden bij alle tumortypen dan bij negatieve controles. Met name colon- en longtumoren hadden significant hogere schimmelbelastingen dan NAT. De onderzoekers vonden een vergelijkbare trend bij borsttumoren vergeleken met NAT en normaal weefsel.

E-boek antilichamen

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

Vergeleken met gematchte bacteriomen vertoonden tumorspecifieke schimmels een lagere diversiteit en overvloed. Interessant is dat, hoewel er bij alle onderzochte kankersoorten schimmels aanwezig waren, niet alle tumoren een positief schimmelsignaal vertoonden. Beeldvorming toonde echter aan dat de meeste schimmels intracellulair waren, zoals intratumorale bacteriën. Bovendien was de mycobioomrijkdom lager voor het WIS (amplicon) cohort dan voor het TCGA (shotgun metagenomic) cohort. Interessant genoeg vertoonden vier van de zeven kankers die WIS en TCGA deelden significante positieve correlaties tussen de intratumorale schimmel- en bacteriële rijkdom.

In tegenstelling tot bacteriën is er een gebrek aan gepubliceerde schimmelgenomen, waardoor de gevolgtrekking van de geninhoud uit amplicongegevens beperkt wordt. Bovendien maken de lage aantallen schimmels in tumoren hun functionele karakterisering moeilijk. De onderzoeksresultaten wezen echter op Malassezia globosa, een schimmelsoort die de oncogenese van de pancreas bevordert. De onderzoekers vonden ook significante correlaties tussen sommige schimmelsoorten en andere parameters zoals leeftijd, tumorsubtypes en respons op immunotherapie. De onderzoekers konden de exacte aard van deze associaties echter niet bepalen.

De onderzoekers observeerden positieve correlaties tussen microbiomen en mycobiomen bij verschillende soorten kanker. Hun diversiteit, frequentie en gelijktijdig voorkomen varieerden echter afhankelijk van het type kanker. Dit vergroot de mogelijkheid dat TME’s, in tegenstelling tot de darmen, een niet-competitieve ruimte zijn voor microbiële kolonisatie, wat de onderzoekers een ‘tolerant’ fenotype noemden. Ze noemden deze verschillende schimmel-bacteriële-immuunclusters, aangedreven door het gelijktijdig voorkomen van schimmels, mycotypes. Bij borstkanker kwam bijvoorbeeld het meest significante samen voorkomen van schimmels en bacteriën voor (96,5%), met Aspergillus en Malassezia als knooppunten.

Analyses zonder toezicht brachten drie mycotypes aan het licht, namelijk F1 (Malassezia-Ramularia-Trichosporon), F2 (Aspergillus-Candida) en F3 (multigenera, inclusief Yarrowia). Interessant genoeg varieerden de mycotype-logverhoudingen tussen de TCGA- en WIS-kankertypen. Zes van de negen TCGA-logverhoudingen tussen domeinen waren significant gecorreleerd (bijv. F1/F2 van schimmels versus bacteriële F1/F2), wat duidt op vergelijkbare verschuivingen binnen multidomein-ecologieën over verschillende menselijke kankers en het valideren van afgeleide gelijktijdige voorvallen. Bovendien onderscheiden de logverhoudingen van immuuncellen die samen voorkomen met F1-, F2- of F3-clusterschimmels subtypen van de immuunrespons.

Door schimmels geïnduceerde pankanker-mycotypes vertoonden verschillende immuunreacties die de overleving van de patiënt stratificeerden. Hoewel ze schaars waren, waren deze schimmels immunologisch krachtig, analoog aan geprogrammeerde doodscellen (PD)1+ bij immunotherapie. De associaties van schimmels met klinische parameters zouden de detectie van kankers in een vroeg stadium mogelijk kunnen maken en hun klinische bruikbaarheid als potentiële biomarkers en therapeutische doelen ondersteunen. Ten slotte onthulden DA-testen kankerstadiumspecifieke schimmels voor maag-, rectum- en nierkanker onder RNA-seq-monsters, terwijl ML-gegevens de differentiatie van maag- en nierkankerstadia ondersteunden.

Conclusies

De studie leverde de eerste analyse op van plasma-mycobiomen bij kanker in een vroeg stadium. De onderzoekers ontdekten schimmels bij 35 soorten kanker, en de meeste schimmels bevonden zich intracellulair in kanker- en immuuncellen, analoog aan intratumorale bacteriën. Hoewel ze niet in staat waren de bronnen van schimmels uit celvrij plasma te achterhalen, zouden deze soorten kanker in een vroeg stadium kunnen helpen diagnosticeren. Bovendien ontdekten ze meerdere schimmelbacteriële immuno-ecologieën in tumoren. Interessant is dat intratumorale schimmels de klinische resultaten stratificeerden, inclusief de respons op immunotherapie.

Referentie:

• Pan-Krebs-Analysen zeigen krebstypspezifische Pilzökologien und Bakteriom-Interaktionen, Lian Narunsky-Haziza, Gregory D. Sepich-Poore, Ilana Livyatan, Omer Asraf, Cameron Martino, Deborah Nejman, Nancy Gavert, Jason E. Stajich, Guy Amit , Antonio González, Stephen Wandro, Gili Perry, Ruthie Ariel, Arnon Meltser, Justin P. Shaffer, Qiyun Zhu, Nora Balint-Lahat, Iris Barshack, Maya Dadiani, Einav N. Gal-Yam, Sandip Pravin Patel, Amir Bashan, Austin D. Swafford, Yitzhak Pilpel, Rob Knight, Ravid Straussman, Cell 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.005, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01127-8

.