Det er påvist sopp i 35 typer kreft, ofte intracellulært

Det er påvist sopp i 35 typer kreft, ofte intracellulært

I en nylig artikkel publisert i tidsskriftet celle Forskere fant soppdeoksyribonukleinsyre (DNA) og celler i lave nivåer i mange menneskelige kreftformer, med krefttypeavhengige variasjoner i soppsamfunnets sammensetning og sopp-bakteriominteraksjoner.

Lære: Pan-kreftanalyser avslører krefttypespesifikke soppøkologier og bakteriominteraksjoner. Fotokreditt: Kateryna Kon / Shutterstock

bakgrunn

Studier har vist at svulster viser romlig heterogene, intracellulære og polymikrobielle samfunn. Sepich-Poore et al. viste at næringsbegrensning i tumormikromiljøet (TME) og antibiotika induserer seleksjonstrykk som påvirker sammensetningen av sopp-bakteriell-kreft-immunceller.

Sopp ser ut til å være viktige opportunistiske patogener som former vertsimmunitet og infiserer kreftpasienter; De er imidlertid underbemannet. Det er fortsatt ukjent om de kan være en del av polymorfe mikrobiomer som representerer kreft. Dette ga tilstrekkelig motivasjon til å studere evolusjon av klonal kreft som en prosess med flere arter og for å karakterisere pan-kreft mykobiomet. Videre, siden bakterier og sopp deler symbiotiske og antagonistiske forhold i naturen, kan det å studere deres interaksjoner i svulster potensielt gi synergistisk diagnostisk ytelse for visse kreftformer.

Om å studere

I denne studien profilerte forskere sopp-DNA i to store kohorter av kreftprøver, Weizmann (WIS) og Cancer Genome Atlas (TCGA) kohorter. De studerte pasienter med 35 forskjellige typer kreft, tok vev-, blod- og plasmaprøver fra 17 401 pasienter og fortsatte med å karakterisere kreftmykobiomet deres.

WIS-kohorten inkluderte 1183 formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) eller frosne tumorprøver og normalt tilstøtende vev [(NAT); ofte sammenkoblet)] fra åtte typer vev hentet fra lunge, melanom, eggstokk, bryst, tykktarm, hjerne, bein og bukspyttkjertel, samt normalt brystvev som ikke er kreft. Den andre kohorten inkluderte helgenomsekvensering (WGS) og ribonukleinsyresekvenseringsdata (RNA-seq).

Teamet undersøkte alle kreftprøver for tilstedeværelse av sopp og karakteriserte dem ved hjelp av intern transkribert spacer 2 (ITS2) amplikonsekvensering. I tillegg kvantifiserte de sopp-DNA ved hjelp av kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR) av 5.8S-sopp-ribosomal-genet i en tilfeldig undergruppe av WIS-kohorten, som inkluderte 261 svulster og 137 negative kontrollprøver. I tillegg sammenlignet teamet dataene om tilstedeværelse (eller fravær) av sopp på forskjellige taksonomiske nivåer for å estimere den normaliserte gjensidige intradomeneinformasjonen for WIS-kohorten.

Studier har vist at bakteriomer, immunomer og mykobiomer viser krefttypespesifisitet. Det er derfor sannsynlig at multidomene soppklynger varierer etter krefttype. Teamet sammenlignet WIS-overlappende sopp- og bakterieslekter i TCGA ved å bruke en nevrale nettverksmetode som tidligere er utviklet for å estimere samtidig forekomst av mikrobiom og metabolitt.

Teamet testet også om mykotyper var assosiert med immunresponser, C1 til C6, tidligere identifisert hos TCGA-pasienter og pasientoverlevelse. I tillegg bestemte de om maskinlæring (ML) diskriminerte mykobiomer mellom og innenfor krefttyper. Til slutt brukte forskere differensiell overflodstesting (DA) og ML mellom stadium I og IV tumormykobiomer.

Studieresultater

Alle svulster som ble testet hadde høyere soppbelastning enn negative kontroller, men soppbelastningen var forskjellig mellom svulsttyper, med de høyeste sopp-DNA-belastningene i bryst- og skjelettkreft. ITS2 amplikon og sekvensering fant også flere sopplesninger i alle tumortyper enn i negative kontroller. Spesielt hadde tykktarms- og lungesvulster betydelig høyere soppbelastning enn NAT. Forskerne fant en lignende trend i brystsvulster sammenlignet med NAT og normalt vev.

E-bok antistoffer

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Sammenlignet med matchede bakteriomer, viste tumorspesifikke sopp lavere mangfold og overflod. Interessant nok, selv om sopp var til stede i alle undersøkte kreftformer, viste ikke alle svulster et positivt soppsignal. Imidlertid viste avbildning at de fleste sopp var intracellulære, som intratumorale bakterier. Videre var mykobiomrikheten lavere for WIS (amplikon) kohorten enn for TCGA (shotgun metagenomic) kohorten. Interessant nok viste fire av syv kreftformer som delte WIS og TCGA signifikante positive korrelasjoner mellom intratumoral sopp- og bakterierikdom.

I motsetning til bakterier er det mangel på publiserte soppgenomer, noe som begrenser slutningen av geninnhold fra amplikondata. I tillegg gjør lav forekomst av sopp i svulster deres funksjonelle karakterisering vanskelig. Studieresultatene pekte imidlertid på Malassezia globosa, en soppart som fremmer onkogenese i bukspyttkjertelen. Forskerne fant også signifikante sammenhenger mellom enkelte sopparter og andre parametere som alder, tumorsubtyper og respons på immunterapi. Forskerne var imidlertid ikke i stand til å bestemme den nøyaktige naturen til disse assosiasjonene.

Forskerne observerte positive sammenhenger mellom mikrobiomer og mykobiomer i flere krefttyper. Imidlertid varierte deres mangfold, frekvens og samtidig forekomst avhengig av krefttypen. Dette øker muligheten for at, i motsetning til tarmen, er TME et ikke-konkurrerende rom for mikrobiell kolonisering, som forskerne kalte en "permissiv" fenotype. De refererte til disse distinkte sopp-bakterielle-immunklynger drevet av soppsamforekomst som mykotyper. For eksempel hadde brystkreft de mest signifikante samtidige forekomstene av sopp og bakterier (96,5 %), med Aspergillus og Malassezia som knutepunkt.

Uovervåkede analyser avslørte tre mykotyper, nemlig F1 (Malassezia-Ramularia-Trichosporon), F2 (Aspergillus-Candida) og F3 (multigenera, inkludert Yarrowia). Interessant nok varierte mykotype-loggforholdene mellom TCGA- og WIS-krefttypene. Seks av ni TCGA-log-forhold mellom domener var signifikant korrelert (f.eks. sopp-F1/F2 vs. bakteriell F1/F2), noe som tyder på lignende endringer innen multidomeneøkologier på tvers av forskjellige humane kreftformer og validerer utledede samtidige forekomster. Videre skilte log-forholdene til immunceller som forekom sammen med F1-, F2- eller F3-klyngesopper immunresponsundertyper.

Sopp-induserte pancancer-mykotyper viste distinkte immunresponser som stratifiserte pasientoverlevelse. Selv om de var sparsomme, var disse soppene immunologisk potente, analoge med programmerte dødsceller (PD)1+ i immunterapi. Assosiasjonene av sopp med kliniske parametere kan muliggjøre påvisning av kreft i tidlig stadium og støtte deres kliniske nytte som potensielle biomarkører og terapeutiske mål. Til slutt avslørte DA-analyser kreftstadiespesifikke sopp for mage-, rektal- og nyrekreft blant RNA-seq-prøver, mens ML-data støttet differensieringen av mage- og nyrekreftstadier.

Konklusjoner

Studien ga den første analysen av plasmamykobiomer i tidlig stadium av kreft. Forskerne oppdaget sopp i 35 typer kreft, og de fleste soppene var lokalisert intracellulært i kreft- og immunceller, analogt med intratumorale bakterier. Selv om de ikke var i stand til å finne kildene til sopp fra cellefritt plasma, kunne disse artene bidra til å diagnostisere kreft i de tidlige stadiene. I tillegg oppdaget de flere soppbakterielle immunøkologier på tvers av svulster. Interessant nok stratifiserte intratumorale sopp kliniske utfall, inkludert respons på immunterapi.

Referanse:

• Pan-Krebs-Analysen zeigen krebstypspezifische Pilzökologien und Bakteriom-Interaktionen, Lian Narunsky-Haziza, Gregory D. Sepich-Poore, Ilana Livyatan, Omer Asraf, Cameron Martino, Deborah Nejman, Nancy Gavert, Jason E. Stajich, Guy Amit , Antonio González, Stephen Wandro, Gili Perry, Ruthie Ariel, Arnon Meltser, Justin P. Shaffer, Qiyun Zhu, Nora Balint-Lahat, Iris Barshack, Maya Dadiani, Einav N. Gal-Yam, Sandip Pravin Patel, Amir Bashan, Austin D. Swafford, Yitzhak Pilpel, Rob Knight, Ravid Straussman, Cell 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.005, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01127-8

.