Fungos foram detectados em 35 tipos de câncer, muitas vezes intracelularmente

Fungos foram detectados em 35 tipos de câncer, muitas vezes intracelularmente

Em recente artigo publicado na revista célula Os pesquisadores encontraram ácido desoxirribonucléico (DNA) fúngico e células em níveis baixos em muitos cânceres humanos, com variações dependentes do tipo de câncer na composição da comunidade fúngica e nas interações fungo-bacterioma.

Aprender: Análises pan-câncer revelam ecologias fúngicas específicas do tipo de câncer e interações bacteriômicas. Crédito da foto: Kateryna Kon/Shutterstock

fundo

Estudos demonstraram que os tumores exibem comunidades espacialmente heterogêneas, intracelulares e polimicrobianas. Sepich-Poore et al. mostraram que a limitação de nutrientes no microambiente tumoral (TME) e os antibióticos induzem pressões de seleção que influenciam a composição das células imunes ao câncer fúngico-bacteriano.

Os fungos parecem ser importantes patógenos oportunistas que moldam a imunidade do hospedeiro e infectam pacientes com câncer; No entanto, eles têm falta de pessoal. Também permanece desconhecido se eles poderiam fazer parte de microbiomas polimórficos que representam o câncer. Isto forneceu motivação suficiente para estudar a evolução do câncer clonal como um processo multiespécie e para caracterizar o micobioma pan-câncer. Além disso, uma vez que bactérias e fungos compartilham relações simbióticas e antagônicas na natureza, o estudo de suas interações em tumores poderia potencialmente fornecer desempenho diagnóstico sinérgico para certos tipos de câncer.

Sobre estudar

No presente estudo, os pesquisadores traçaram o perfil do DNA fúngico em duas grandes coortes de amostras de câncer, as coortes Weizmann (WIS) e Cancer Genome Atlas (TCGA). Eles estudaram pacientes com 35 tipos diferentes de câncer, obtiveram amostras de tecido, sangue e plasma de 17.401 pacientes e procederam à caracterização do micobioma do câncer.

A coorte WIS incluiu 1.183 amostras de tumor fixadas em formalina, embebidas em parafina (FFPE) ou congeladas e tecido adjacente normal [(NAT); frequentemente emparelhados)] de oito tipos de tecidos obtidos de pulmão, melanoma, ovário, mama, cólon, cérebro, osso e pâncreas, bem como tecido mamário normal que não é câncer. A segunda coorte incluiu dados de sequenciamento do genoma completo (WGS) e sequenciamento de ácido ribonucleico (RNA-seq).

A equipe examinou todas as amostras de câncer quanto à presença de fungos e as caracterizou usando sequenciamento de amplicon do espaçador transcrito interno 2 (ITS2). Além disso, eles quantificaram o DNA fúngico usando a reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) do gene ribossômico fúngico 5.8S em um subconjunto aleatório da coorte WIS, que incluiu 261 amostras de tumores e 137 amostras de controle negativo. Além disso, a equipe comparou os dados sobre a presença (ou ausência) de fungos em diferentes níveis taxonômicos para estimar a informação intradomínio mútua normalizada para a coorte WIS.

Estudos demonstraram que bacteriomas, imunomas e micobiomas apresentam especificidade para o tipo de câncer. Portanto, é provável que os aglomerados de fungos multidomínios variem de acordo com o tipo de câncer. A equipe comparou gêneros fúngicos e bacterianos sobrepostos ao WIS no TCGA usando um método de rede neural desenvolvido anteriormente para estimar a coocorrência de microbioma e metabólito.

A equipe também testou se os micotipos estavam associados às respostas imunes, C1 a C6, previamente identificadas em pacientes com TCGA e à sobrevivência dos pacientes. Além disso, eles determinaram se o aprendizado de máquina (ML) discriminava os micobiomas entre e dentro dos tipos de câncer. Finalmente, os pesquisadores aplicaram testes de abundância diferencial (DA) e ML entre micobiomas tumorais em estágio I e IV.

Resultados do estudo

Todos os tumores testados tinham cargas fúngicas mais elevadas do que os controlos negativos, mas as cargas fúngicas diferiram entre os tipos de tumor, com as cargas mais elevadas de ADN fúngico ocorrendo nos cancros da mama e dos ossos. O amplicon e o sequenciamento do ITS2 também encontraram mais leituras de fungos em todos os tipos de tumor do que nos controles negativos. Notavelmente, os tumores de cólon e pulmão tiveram cargas fúngicas significativamente maiores do que o NAT. Os pesquisadores encontraram uma tendência semelhante nos tumores de mama em comparação com o NAT e o tecido normal.

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Comparados aos bacteriomas correspondentes, os fungos específicos do tumor exibiram menor diversidade e abundância. Curiosamente, embora os fungos estivessem presentes em todos os cancros examinados, nem todos os tumores mostraram um sinal fúngico positivo. No entanto, os exames de imagem mostraram que a maioria dos fungos eram intracelulares, como as bactérias intratumorais. Além disso, a riqueza do micobioma foi menor para a coorte WIS (amplicon) do que para a coorte TCGA (shotgun metagenômica). Curiosamente, quatro dos sete cancros que partilhavam WIS e TCGA mostraram correlações positivas significativas entre a riqueza intratumoral de fungos e bactérias.

Em contraste com as bactérias, há uma falta de genomas fúngicos publicados, limitando a inferência do conteúdo genético a partir de dados de produtos amplificados. Além disso, a baixa abundância de fungos nos tumores dificulta a sua caracterização funcional. No entanto, os resultados do estudo apontaram para Malassezia globosa, espécie de fungo que promove a oncogênese pancreática. Os pesquisadores também encontraram correlações significativas entre algumas espécies de fungos e outros parâmetros como idade, subtipos de tumores e resposta à imunoterapia. No entanto, os investigadores não conseguiram determinar a natureza exacta destas associações.

Os investigadores observaram correlações positivas entre microbiomas e micobiomas em vários tipos de cancro. No entanto, a sua diversidade, frequência e co-ocorrência variaram dependendo do tipo de cancro. Isto levanta a possibilidade de que, ao contrário do intestino, os TMEs sejam um espaço não competitivo para a colonização microbiana, que os investigadores denominaram de fenótipo “permissivo”. Eles se referiram a esses distintos agrupamentos imunes a bactérias e fungos, impulsionados pela co-ocorrência de fungos, como micotipos. Por exemplo, o cancro da mama teve as co-ocorrências mais significativas de fungos e bactérias (96,5%), com Aspergillus e Malassezia como centros.

Análises não supervisionadas revelaram três micotipos, nomeadamente F1 (Malassezia-Ramularia-Trichosporon), F2 (Aspergillus-Candida) e F3 (multigéneros, incluindo Yarrowia). Curiosamente, as proporções log do micotipo variaram entre os tipos de câncer TCGA e WIS. Seis das nove razões logarítmicas de TCGA entre domínios foram significativamente correlacionadas (por exemplo, F1/F2 fúngico vs. F1/F2 bacteriano), sugerindo mudanças semelhantes dentro de ecologias multidomínios em diferentes cânceres humanos e validando co-ocorrências inferidas. Além disso, as proporções logarítmicas de células imunes que co-ocorrem com fungos agrupados F1, F2 ou F3 distinguiram subtipos de resposta imune.

Os micótipos de câncer pancreático induzidos por fungos exibiram respostas imunes distintas que estratificaram a sobrevida dos pacientes. Embora esparsos, esses fungos eram imunologicamente potentes, análogos às células de morte programada (PD)1+ na imunoterapia. As associações de fungos com parâmetros clínicos poderiam permitir a detecção de cancros em fase inicial e apoiar a sua utilidade clínica como potenciais biomarcadores e alvos terapêuticos. Finalmente, os ensaios DA revelaram fungos específicos do estágio do câncer para câncer gástrico, retal e renal entre amostras de RNA-seq, enquanto os dados de ML apoiaram a diferenciação dos estágios do câncer gástrico e renal.

Conclusões

O estudo forneceu a primeira análise de micobiomas plasmáticos em câncer em estágio inicial. Os pesquisadores descobriram fungos em 35 tipos de câncer, e a maioria dos fungos estava localizada intracelularmente em células cancerígenas e imunológicas, de forma análoga às bactérias intratumorais. Embora não tenham sido capazes de identificar as fontes de fungos no plasma livre de células, estas espécies poderiam ajudar a diagnosticar o cancro nas suas fases iniciais. Além disso, eles descobriram múltiplas imunoecologias fúngicas e bacterianas em tumores. Curiosamente, os fungos intratumorais estratificaram os resultados clínicos, incluindo a resposta à imunoterapia.

Referência:

• Pan-Krebs-Analysen zeigen krebstypspezifische Pilzökologien und Bakteriom-Interaktionen, Lian Narunsky-Haziza, Gregory D. Sepich-Poore, Ilana Livyatan, Omer Asraf, Cameron Martino, Deborah Nejman, Nancy Gavert, Jason E. Stajich, Guy Amit , Antonio González, Stephen Wandro, Gili Perry, Ruthie Ariel, Arnon Meltser, Justin P. Shaffer, Qiyun Zhu, Nora Balint-Lahat, Iris Barshack, Maya Dadiani, Einav N. Gal-Yam, Sandip Pravin Patel, Amir Bashan, Austin D. Swafford, Yitzhak Pilpel, Rob Knight, Ravid Straussman, Cell 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.005, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01127-8

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