Glive so odkrili pri 35 vrstah raka, pogosto znotrajcelično

Glive so odkrili pri 35 vrstah raka, pogosto znotrajcelično

V nedavnem članku, objavljenem v reviji celica Raziskovalci so odkrili glivično deoksiribonukleinsko kislino (DNK) in celice v nizkih ravneh pri številnih vrstah raka pri ljudeh, z od vrste raka odvisnimi variacijami v sestavi glivične skupnosti in medsebojnem delovanju gliv in bakterij.

Naučite se: Analize pan-raka razkrivajo glivične ekologije in interakcije med bakterijami, specifične za tip raka. Avtor fotografije: Kateryna Kon / Shutterstock

ozadje

Študije so pokazale, da tumorji kažejo prostorsko heterogene, znotrajcelične in polimikrobne skupnosti. Sepich-Poore et al. je pokazalo, da omejitev hranil v tumorskem mikrookolju (TME) in antibiotiki povzročajo selekcijske pritiske, ki vplivajo na sestavo glivično-bakterijsko-rakavih imunskih celic.

Zdi se, da so glive pomembni oportunistični patogeni, ki oblikujejo imunost gostitelja in okužijo bolnike z rakom; Vendar so kadrovsko podhranjeni. Prav tako ostaja neznanka, ali bi lahko bili del polimorfnih mikrobiomov, ki predstavljajo raka. To je zagotovilo zadostno motivacijo za preučevanje klonskega razvoja raka kot večvrstnega procesa in za karakterizacijo mikobioma pan-raka. Poleg tega, ker imajo bakterije in glive v naravi simbiotične in antagonistične odnose, bi lahko preučevanje njihovih interakcij v tumorjih potencialno zagotovilo sinergistično diagnostično učinkovitost za nekatere vrste raka.

O študiju

V tej študiji so raziskovalci profilirali DNK gliv v dveh velikih kohortah vzorcev raka, kohortah Weizmann (WIS) in Cancer Genome Atlas (TCGA). Preučevali so bolnike s 35 različnimi vrstami raka, pridobili vzorce tkiva, krvi in ​​plazme 17.401 bolnikov in nadaljevali z opredelitvijo njihovega mikobioma raka.

Kohorta WIS je vključevala 1183 vzorcev tumorjev in normalnega sosednjega tkiva, fiksiranih v formalinu, v parafinu (FFPE) ali zamrznjenih vzorcev [(NAT); pogosto v paru)] iz osmih vrst tkiv, pridobljenih iz pljuč, melanoma, jajčnikov, dojk, debelega črevesa, možganov, kosti in trebušne slinavke, pa tudi iz normalnega tkiva dojke, ki ni rak. Druga kohorta je vključevala podatke o sekvenciranju celotnega genoma (WGS) in sekvenciranju ribonukleinske kisline (RNA-seq).

Skupina je pregledala vse vzorce raka glede prisotnosti gliv in jih karakterizirala s sekvenciranjem amplikona notranjega transkribiranega distančnika 2 (ITS2). Poleg tega so kvantificirali glivično DNK z uporabo kvantitativne verižne reakcije s polimerazo (qPCR) glivičnega ribosomskega gena 5.8S v naključni podskupini kohorte WIS, ki je vključevala 261 tumorskih in 137 vzorcev negativne kontrole. Poleg tega je ekipa primerjala podatke o prisotnosti (ali odsotnosti) gliv na različnih taksonomskih ravneh, da bi ocenila normalizirane medsebojne informacije znotraj domene za kohorto WIS.

Študije so pokazale, da so bakteriomi, imunomi in mikobiomi specifični za vrsto raka. Zato je verjetno, da se multidomenski skupki gliv razlikujejo glede na vrsto raka. Ekipa je primerjala WIS prekrivajoče se glivične in bakterijske rodove v TCGA z uporabo metode nevronske mreže, ki je bila predhodno razvita za oceno mikrobioma in sočasnega pojavljanja metabolitov.

Ekipa je tudi testirala, ali so bili mikotipi povezani z imunskimi odzivi, C1 do C6, ki so bili predhodno identificirani pri bolnikih s TCGA, in preživetjem bolnikov. Poleg tega so ugotovili, ali strojno učenje (ML) razlikuje mikobiome med vrstami raka in znotraj njih. Končno so raziskovalci uporabili diferencialno testiranje številčnosti (DA) in ML med tumorskimi mikobiomi stopnje I in IV.

Rezultati študije

Vsi testirani tumorji so imeli večje glivične obremenitve kot negativne kontrole, vendar so se glivične obremenitve med vrstami tumorjev razlikovale, pri čemer so se največje glivične obremenitve z DNK pojavile pri raku dojke in kosti. Pomnoževanje ITS2 in sekvenciranje sta prav tako odkrila več glivičnih odčitkov pri vseh vrstah tumorjev kot pri negativnih kontrolah. Predvsem so imeli tumorji debelega črevesa in pljuč bistveno večje glivične obremenitve kot NAT. Raziskovalci so ugotovili podoben trend pri tumorjih dojke v primerjavi z NAT in normalnim tkivom.

E-knjiga Protitelesa

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite brezplačno kopijo

V primerjavi z ujemajočimi se bakterijami so tumorsko specifične glive pokazale manjšo raznolikost in številčnost. Zanimivo je, da čeprav so bile glive prisotne v vseh pregledanih vrstah raka, vsi tumorji niso pokazali pozitivnega glivičnega signala. Vendar pa je slikanje pokazalo, da je večina gliv znotrajceličnih, kot so intratumorske bakterije. Poleg tega je bilo bogastvo mikobioma nižje za kohorto WIS (amplikon) kot za kohorto TCGA (shotgun metagenomic). Zanimivo je, da so štirje od sedmih rakov, ki so si delili WIS in TCGA, pokazali pomembne pozitivne korelacije med bogastvom intratumorskih gliv in bakterij.

V nasprotju z bakterijami ni objavljenih genomov gliv, kar omejuje sklepanje o vsebnosti genov iz podatkov o pomnoževanju. Poleg tega majhna številčnost gliv v tumorjih otežuje njihovo funkcionalno karakterizacijo. Vendar pa so rezultati študije pokazali na Malassezia globosa, vrsto glive, ki spodbuja onkogenezo trebušne slinavke. Raziskovalci so odkrili tudi pomembne korelacije med nekaterimi vrstami gliv in drugimi parametri, kot so starost, podtipi tumorjev in odziv na imunoterapijo. Vendar pa raziskovalci niso mogli ugotoviti natančne narave teh povezav.

Raziskovalci so opazili pozitivne korelacije med mikrobiomi in mikobiomi pri več vrstah raka. Vendar so se njihova raznolikost, pogostost in sočasno pojavljanje razlikovali glede na vrsto raka. To odpira možnost, da so TME, za razliko od črevesja, nekonkurenčen prostor za kolonizacijo mikrobov, kar so raziskovalci poimenovali "permisivni" fenotip. Te različne glivično-bakterijsko-imunske skupine, ki jih poganja sočasno pojavljanje gliv, so označili kot mikotipe. Na primer, rak dojke je imel najpomembnejše sočasne pojavnosti gliv in bakterij (96,5 %), z Aspergillus in Malassezia kot središči.

Nenadzorovane analize so pokazale tri mikotipe, in sicer F1 (Malassezia-Ramularia-Trichosporon), F2 (Aspergillus-Candida) in F3 (večrodov, vključno z Yarrowia). Zanimivo je, da so se razmerja dnevnika mikotipov razlikovala med vrstama raka TCGA in WIS. Šest od devetih razmerij dnevnikov TCGA med domenami je bilo pomembno koreliranih (npr. glivični F1/F2 v primerjavi z bakterijskim F1/F2), kar kaže na podobne premike v večdomenskih ekologijah pri različnih vrstah raka pri ljudeh in potrjuje ugotovljene sočasne pojave. Poleg tega so logaritemska razmerja imunskih celic, ki se pojavljajo sočasno z glivicami F1, F2 ali F3, razlikovala podtipe imunskega odziva.

Glivično povzročeni mikotipi rakavih obolenj so pokazali različne imunske odzive, ki so stratificirali preživetje bolnikov. Čeprav redke, so bile te glive imunološko močne, podobno kot celice programirane smrti (PD)1+ v imunoterapiji. Povezave gliv s kliničnimi parametri bi lahko omogočile odkrivanje zgodnjega stadija raka in podprle njihovo klinično uporabnost kot potencialnih biomarkerjev in terapevtskih tarč. Končno so testi DA med vzorci RNA-seq razkrili glivice, specifične za stopnjo raka, za raka želodca, danke in ledvic, medtem ko so podatki ML podprli razlikovanje stopenj raka želodca in ledvic.

Sklepi

Študija je zagotovila prvo analizo plazemskih mikobiomov v zgodnji fazi raka. Raziskovalci so odkrili glive pri 35 vrstah raka, večina gliv pa se je nahajala intracelularno v rakavih in imunskih celicah, podobno kot intratumorske bakterije. Čeprav niso mogli natančno določiti virov gliv iz brezcelične plazme, bi te vrste lahko pomagale pri diagnosticiranju raka v zgodnjih fazah. Poleg tega so odkrili več glivično-bakterijskih imunoekologij v tumorjih. Zanimivo je, da so intratumorske glive stratificirale klinične rezultate, vključno z odzivom na imunoterapijo.

Referenca:

• Pan-Krebs-Analysen zeigen krebstypspezifische Pilzökologien und Bakteriom-Interaktionen, Lian Narunsky-Haziza, Gregory D. Sepich-Poore, Ilana Livyatan, Omer Asraf, Cameron Martino, Deborah Nejman, Nancy Gavert, Jason E. Stajich, Guy Amit , Antonio González, Stephen Wandro, Gili Perry, Ruthie Ariel, Arnon Meltser, Justin P. Shaffer, Qiyun Zhu, Nora Balint-Lahat, Iris Barshack, Maya Dadiani, Einav N. Gal-Yam, Sandip Pravin Patel, Amir Bashan, Austin D. Swafford, Yitzhak Pilpel, Rob Knight, Ravid Straussman, Cell 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.005, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01127-8

.