已在 35 种癌症中检测到真菌，通常存在于细胞内

已在 35 种癌症中检测到真菌，通常存在于细胞内

在最近发表在该杂志上的一篇文章中 细胞 研究人员发现，许多人类癌症中的真菌脱氧核糖核酸（DNA）和细胞水平较低，真菌群落组成和真菌-细菌相互作用存在癌症类型依赖性变化。

学习： 泛癌分析揭示了癌症类型特异性真菌生态和细菌组相互作用 。 照片来源：Kateryna Kon / Shutterstock

背景

研究表明，肿瘤表现出空间异质性、细胞内和多种微生物群落。 塞皮奇-普尔等人。 研究表明，肿瘤微环境（TME）中的营养限制和抗生素会引起选择压力，从而影响真菌-细菌-癌症免疫细胞的组成。

真菌似乎是重要的机会病原体，可塑造宿主免疫力并感染癌症患者； 然而，他们人手不足。 目前还不清楚它们是否可能是代表癌症的多态性微生物组的一部分。 这为研究克隆癌症进化作为多物种过程并表征泛癌真菌组提供了足够的动力。 此外，由于细菌和真菌在自然界中具有共生和拮抗关系，因此研究它们在肿瘤中的相互作用可能为某些癌症提供协同诊断性能。

关于学习

在本研究中，研究人员对两个大型癌症样本队列（Weizmann (WIS) 和癌症基因组图谱 (TCGA) 队列）中的真菌 DNA 进行了分析。 他们研究了患有 35 种不同类型癌症的患者，从 17,401 名患者身上获取了组织、血液和血浆样本，并进一步表征了他们的癌症真菌组。

WIS 队列包括 1,183 个福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 或冷冻肿瘤样本和正常邻近组织 [(NAT)；通常配对）]取自肺、黑色素瘤、卵巢、乳腺癌、结肠、脑、骨和胰腺的八种组织，以及非癌症的正常乳腺组织。 第二组包括全基因组测序（WGS）和核糖核酸测序（RNA-seq）数据。

研究小组检查了所有癌症样本中是否存在真菌，并使用内转录间隔区 2 (ITS2) 扩增子测序对其进行了表征。 此外，他们还使用 WIS 队列随机子集中的 5.8S 真菌核糖体基因的定量聚合酶链反应 (qPCR) 来定量真菌 DNA，其中包括 261 个肿瘤样本和 137 个阴性对照样本。 此外，该团队还比较了不同分类水平上真菌存在（或不存在）的数据，以估计 WIS 队列的标准化相互域内信息。

研究表明，细菌组、免疫组和真菌组表现出癌症类型特异性。 因此，多域真菌簇可能因癌症类型而异。 该团队使用先前开发的用于估计微生物组和代谢物共现的神经网络方法，比较了 TCGA 中 WIS 重叠的真菌和细菌属。

研究小组还测试了真菌型是否与先前在 TCGA 患者中发现的免疫反应（C1 至 C6）和患者生存相关。 此外，他们还确定了机器学习 (ML) 是否能够区分癌症类型之间和内部的真菌组。 最后，研究人员在 I 期和 IV 期肿瘤真菌组之间应用了差异丰度测试 (DA) 和 ML。

研究结果

所有测试的肿瘤的真菌载量均高于阴性对照，但不同肿瘤类型的真菌载量有所不同，其中最高的真菌 DNA 载量发生在乳腺癌和骨癌中。 ITS2 扩增子和测序还发现所有肿瘤类型中的真菌读数均高于阴性对照。 值得注意的是，结肠和肺肿瘤的真菌负荷显着高于 NAT。 研究人员发现，与 NAT 和正常组织相比，乳腺肿瘤存在类似的趋势。

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与匹配的细菌组相比，肿瘤特异性真菌表现出较低的多样性和丰度。 有趣的是，尽管真菌存在于所有检查的癌症中，但并非所有肿瘤都显示出阳性真菌信号。 然而，成像显示大多数真菌都在细胞内，就像瘤内细菌一样。 此外，WIS（扩增子）队列的真菌生物组丰富度低于 TCGA（鸟枪宏基因组）队列。 有趣的是，共有 WIS 和 TCGA 的七种癌症中有四种显示瘤内真菌和细菌丰富度之间存在显着的正相关性。

与细菌相比，缺乏已发表的真菌基因组，限制了从扩增子数据推断基因内容。 此外，肿瘤中真菌丰度低使得其功能表征变得困难。 然而，研究结果指出球形马拉色菌是一种促进胰腺肿瘤发生的真菌。 研究人员还发现一些真菌种类与年龄、肿瘤亚型和免疫治疗反应等其他参数之间存在显着相关性。 然而，研究人员无法确定这些关联的确切性质。

研究人员观察到几种癌症类型中微生物组和真菌组之间存在正相关性。 然而，它们的多样性、频率和共现情况因癌症类型而异。 这就提出了一种可能性，即与肠道不同，TME 是微生物定植的非竞争性空间，研究人员将其称为“宽容”表型。 他们将这些由真菌共存驱动的独特的真菌-细菌-免疫簇称为真菌型。 例如，乳腺癌中真菌和细菌的共存最为显着（96.5%），其中曲霉菌和马拉色菌为中心。

无监督分析揭示了三种真菌型，即 F1（马拉色菌-Ramularia-Trichosporon）、F2（曲霉-念珠菌）和 F3（多属，包括耶氏酵母）。 有趣的是，TCGA 和 WIS 癌症类型之间的真菌型对数比率有所不同。 域之间的 9 个 TCGA 对数比率中有 6 个显着相关（例如，真菌 F1/F2 与细菌 F1/F2），表明不同人类癌症的多域生态内存在类似的变化，并验证了推断的共现情况。 此外，与 F1、F2 或 F3 簇真菌共存的免疫细胞的对数比可区分免疫反应亚型。

真菌诱导的胰腺癌真菌型表现出独特的免疫反应，使患者的生存率分层。 尽管数量稀少，但这些真菌具有强大的免疫功能，类似于免疫疗法中的程序性死亡细胞 (PD)1+。 真菌与临床参数的关联可以实现早期癌症的检测，并支持其作为潜在生物标志物和治疗靶点的临床实用性。 最后，DA 检测揭示了 RNA-seq 样本中胃癌、直肠癌和肾癌的癌症分期特异性真菌，而 ML 数据支持胃癌和肾癌分期的区分。

结论

该研究首次对早期癌症的血浆真菌组进行了分析。 研究人员在 35 种癌症中发现了真菌，大多数真菌位于癌症和免疫细胞的细胞内，类似于瘤内细菌。 尽管他们无法确定无细胞血浆中真菌的来源，但这些物种可以帮助诊断早期癌症。 此外，他们还发现了跨肿瘤的多种真菌-细菌免疫生态学。 有趣的是，肿瘤内真菌对临床结果进行了分层，包括对免疫治疗的反应。

参考：

• Pan-Krebs-Analysen zeigen krebstypspezifische Pilzökologien und Bakteriom-Interaktionen, Lian Narunsky-Haziza, Gregory D. Sepich-Poore, Ilana Livyatan, Omer Asraf, Cameron Martino, Deborah Nejman, Nancy Gavert, Jason E. Stajich, Guy Amit , Antonio González, Stephen Wandro, Gili Perry, Ruthie Ariel, Arnon Meltser, Justin P. Shaffer, Qiyun Zhu, Nora Balint-Lahat, Iris Barshack, Maya Dadiani, Einav N. Gal-Yam, Sandip Pravin Patel, Amir Bashan, Austin D. Swafford, Yitzhak Pilpel, Rob Knight, Ravid Straussman, Cell 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.005, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01127-8

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