ما هو الدور الذي يلعبه أصل البلاعم ووظيفتها وعدم تجانسها في الصحة والمرض؟

ما هو الدور الذي يلعبه أصل البلاعم ووظيفتها وعدم تجانسها في الصحة والمرض؟

وفي دراسة نشرت مؤخرا في خلية قام الباحثون بفحص ثروة المعلومات المتوفرة حول عدم تجانس بلاعم الأنسجة. لقد اتبعوا إطارًا مفاهيميًا لفهم أصول ووظائف البلاعم المتنوعة بشكل أفضل، مع التركيز على التفاعل بين تمايز البلاعم وسط الحالة المستقرة والإشارات المرتبطة بالمرض، والوقت، ومساهمتها في التوازن أو تطور المرض.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

خلفية

الخلايا البلعمية، وهي خلايا الأنسجة الحارسة الموجودة في أعضاء مختلفة في جميع أنحاء الجسم، تنظف بيئتها عن طريق بلعمة المواد الخلوية وتنظيم إصلاح الأنسجة وصيانتها. ومع ذلك، فإن البلاعم المشتقة من الخلايا الأحادية (mo-mac) والبلاعم المقيمة في الأنسجة (RTMs)، وهما مجموعتان فرعيتان من البلاعم، تختلف أثناء النمو والصحة والمرض.

يعد اكتساب وتطبيق برامج النسخ التي تميز Mo-Macs عن RTMs أمرًا بالغ الأهمية لفهم متى وأين يكون تطور الجينات (أي الأصل التنموي) أمرًا مهمًا. تلعب العوامل الثلاثة دورًا - توفر السيتوكينات، وتوازن الإشارات الاستتبابية والإشارات المرتبطة بالمرض، والوقت البيولوجي. هناك حاجة إلى مزيد من البحث للكشف عن ترتيب الحصول على هذه البرامج وكيف يمكن لتحريضها أن يزيد من تنويع مسار تمايز الخلايا الوحيدة إلى RTMs في حالة مستقرة وMo-Macs أثناء المرض.

الدراسة ونتائجها

في هذه الدراسة، لخص الباحثون الوظائف الأساسية الفريدة لـ RTMs في الأنسجة المختلفة، وأنواع مختلفة من RTMs وأنشطتها الخاصة بالأنسجة. علاوة على ذلك، أوضحوا مدى اختلافها عن المساهمات الوظيفية لـMo-Macs في تطور المرض. في الواقع، لاحظوا أن RTMs هي حراس التوازن.

في الحصين والكلى، والأكثر شيوعًا نخاع العظم والكبد والطحال، تراقب الخلايا البلعمية وخلايا كوبفر (KC) بداية ونهاية دورة تكوين الكريات الحمر، على التوالي. إنه مثال كلاسيكي لكيفية قيام أجهزة RTMs المختلفة بتطهير نواة الخلية والحطام أثناء التطور ومن ثم القضاء على الخلايا المناعية الأخرى.

حماية الأعضاء الحيوية

تلعب الخلايا الدبقية الصغيرة، النوع الرئيسي من RTMs في الجهاز العصبي المركزي (CNS)، دورًا شاملاً في إدارة صحة الخلايا العصبية. على سبيل المثال، تنضم الخلايا الدبقية الصغيرة إلى وحدة الأوعية الدموية العصبية (NVU) لتعديل تدفق الدم وتوصيل المغذيات إلى الخلايا العصبية والخلايا الدبقية الأخرى. كما أنها تبلعم الخلايا العصبية الميتة. والأهم من ذلك، أن هذه العلاقة ليست أحادية الاتجاه تمامًا؛ لذلك، تعمل الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المركزي على تعزيز بقاء البلاعم عن طريق إنتاج عوامل النمو مثل إنترلوكين 34 (IL-34).

وبالمثل، تحافظ RTMs على سلامة الأوعية الدموية. والمثال الكلاسيكي على ذلك هو كيف أن أجهزة RTMs في قلب الإنسان، والتي تسمى البلاعم المحيطة بالأوعية الدموية والقلبية، تتجدد ذاتيًا محليًا وتعمل معًا للحفاظ على وظيفة القلب وتوتر الأوعية الدموية في الأنسجة المحيطية. أنها تحفز تكوين الأوعية الدموية وانتشار الخلايا العضلية القلبية. بالإضافة إلى ذلك، فإنها تحافظ على التوصيل الكهربائي للقلب والصحة الأيضية عن طريق القضاء على الإكسوفيرات المشتقة من القلب من الميتوكوندريا غير المرغوب فيها عبر مستقبلات بروتين التيروزين كيناز (MerTK).

الجلد والأسطح المخاطية الداخلية هي الأكثر عرضة للغزو الميكروبي، وتحارب RTMs مسببات الأمراض هنا. على سبيل المثال، تلتقط البلاعم السنخية التي تهاجر على طول واجهة الهواء والسائل والهواء في الرئة وتحتوي على بكتيريا أو خلايا مصابة بالفيروس في وجود عوامل مؤيدة للتمايز مثل عامل تحفيز مستعمرة الخلايا البلعمية المحببة (GM-CSF). كما أنها تمنع الالتهابات المسببة للأمراض والجهازية دون التأثير على الاستجابة المناعية الفطرية للعدوى، وبالتالي تمنع تدمير الأنسجة غير الضروري.

تعمل RTMs المشتقة من الخلايا الأحادية أيضًا على حماية توازن الأنسجة. ومن اللافت للنظر أن الدماغ يحافظ على المجموعة الأصلية من RTMs المشتقة جنينيًا طوال الحياة. حتى في القلب أو البنكرياس أو الأمعاء، تزداد نسبة RTMs المشتقة من الكريات الأحادية مع مرور الوقت. ومع ذلك، فإن الشيخوخة والتغيرات في الميكروبيوم تقلل من قدرتها على التجديد الذاتي والقدرة على دخول واستعمار المجالات الناشئة. ولذلك، تفرق حيدات تعميم من الأوعية الدموية لتشكيل RTMs جديدة والحفاظ على سلامة المتخصصة بطريقة بيولوجية تعتمد على الوقت.

إن تطور نمو البلاعم هو أكثر من مجرد أصل تنموي

إن تكوين الخلايا، سواء الجنينية أو المشتقة من النخاع العظمي، هو أكثر من مجرد تدوين للأصل التنموي أو العمر أو نوع الأنسجة. لقد ميزت الدراسات البرامج الجزيئية التي تستخدمها البلاعم المتميزة وراثيا وكيفية مساهمتها في التسبب في المرض، ولكن بدقة أقل بكثير.

إن النقطة التي يصبح عندها التمايز الاستتبابي غير محتمل، وتبدأ الإشارات التي تحرك التمايز غير الاستتبابي في التغلب على منافذ البلاعم، قد تحدد درجة تنشيط البرامج الجزيئية المحددة المرتبطة بالأمراض الخاصة بـ Mo-Macs والتأثير على تطور المرض. في الواقع، من المهم التحقيق في الأدلة التي تجعل Mo-Macs تسبب الأمراض المسببة للأمراض في الأنسجة المريضة.

يقوم عدد من الإشارات المرتبطة بالمرض مثل السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، وأجهزة الإنذار، والأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر والمرتبطة بالعوامل الممرضة (DAMPs وPAMPs) بتجنيد وحيدات الالتهاب الزائدة في الأنسجة. أثناء المرض الشديد والمزمن، لا تستطيع RTMs تحمل الالتهاب المستمر، مما يؤدي إلى تنشيط حاجز الأنسجة والموت.

الاستنتاجات

من غير الواضح بالضبط متى تساعد أجهزة Mo-Macs في إعادة ملء RTMs أثناء التعافي من المرض. ومع ذلك، فإن المجموعة الأوسع من Mo-Macs في الأنسجة المختلفة تشكل بالتأكيد العديد من الحالات المرضية. غالبًا ما يؤدي ظهور المرض إلى موت RTMs والخلايا الأحادية المنتشرة، مما يؤدي إلى إنشاء منافذ RTM شاغرة. ولكن على عكس الخلايا البلعمية التي تزرع الأنسجة في تكوينها الجيني، فإن أجهزة Mo-Mac هذه تواجه بيئة محددة وتستجيب للإشارات الالتهابية والأمراض الخاصة التي تشوه تمايزها وتحفز التعبير عن ذخيرة من البرامج الجزيئية التي تزيد من حالات المرض. في الواقع، تجنيد Mo-Macs يأتي بسعر مرتفع.

تؤكد هذه الملاحظات على أهمية تحسين استخدام الجينات البلعمية والمسارات التنموية، مع الأخذ في الاعتبار حركية تجنيد الكريات الأحادية وتمايزها وكيف يؤثر ذلك على قدرتها على العودة إلى RTMs "غير التقليدية" المشتقة من الكريات الأحادية بعد حل المرض. الأهم من ذلك هو تطوير فهم لكيفية تعديل التكوين المبني على RTMs الجنينية أو المشتقة من الخلايا الأحادية وغيابها عن Mo-Macs التي تؤوي مناطق متأثرة بالمرض لاختيار برامج حل الأمراض. في النهاية، سيكون من الضروري تحديد العلامات الموثوقة التي تميز المجموعات الفرعية من RTMs ومجموعة Mo-Mac المرتبطة بالأمراض.

يمكن أن يكشف تحديد برامج Mo-Mac المحفوظة عبر الحالات المرضية والأنسجة المتعددة عن الأهداف المرشحة التي يمكن أن تكون مثالية للتعديل العلاجي. تتضمن الأمثلة برنامج تحفيز المستقبلات المعبر عنها في الخلايا النخاعية 2 (TREM2). في الختام، هناك حاجة إلى مزيد من التنميط الوصفي والدراسات الوظيفية لاستغلال عدم تجانس البلاعم في الصحة والمرض.

مرجع:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.