Каква роля играят произходът, функцията и хетерогенността на макрофагите в здравето и болестта?

Каква роля играят произходът, функцията и хетерогенността на макрофагите в здравето и болестта?

В наскоро публикувано проучване в клетка изследователите изследваха изобилието от налична информация за хетерогенността на тъканните макрофаги. Те преследваха концептуална рамка за по-добро разбиране на произхода и функциите на различни макрофаги, като се фокусираха върху взаимодействието между диференциацията на макрофагите на фона на стационарни и свързани със заболяването сигнали, време и техния принос към хомеостазата или прогресията на заболяването.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

фон

Макрофагите, тъканни контролни клетки, присъстващи в различни органи в тялото, почистват околната среда чрез фагоцитиране на клетъчния материал и регулиране на възстановяването и поддържането на тъканите. Въпреки това макрофагите, получени от моноцити (mo-mac) и макрофагите, резидентни в тъканите (RTM), две подгрупи макрофаги, се различават по време на развитие, здраве и заболяване.

Придобиването и прилагането на транскрипционните програми, които разграничават Mo-Macs от RTMs, са критични за разбирането кога и къде онтогенезата (т.е. произходът на развитието) е важна. И трите фактора играят роля - наличието на цитокини, балансът на хомеостатичните знаци и сигналите, свързани със заболяването, и биологичното време. Необходими са допълнителни изследвания, за да се разкрие редът на придобиване на тези програми и как тяхната индукция може допълнително да разнообрази траекторията на диференциация на моноцитите в RTM в стационарно състояние и Mo-Mac по време на заболяване.

Проучването и неговите резултати

В настоящото проучване изследователите обобщиха уникалните основни функционалности на RTM в различни тъкани, различни видове RTM и техните тъканно-специфични дейности. Освен това те илюстрират как се различават от функционалния принос на Mo-Macs за прогресията на заболяването. Всъщност те забелязаха, че RTM са вратари на хомеостазата.

В хипокампуса, бъбреците и най-често в костния мозък, черния дроб и далака, макрофагите и клетките на Купфер (KC) наблюдават съответно началото и края на еритропоетичния цикъл. Това е класически пример за това как различни RTM изчистват клетъчните ядра и остатъци по време на развитие и впоследствие елиминират други имунни клетки.

Защита на жизненоважни органи

Микроглията, основният тип RTM в централната нервна система (ЦНС), играе всеобхватна роля в управлението на здравето на невроните. Например, микроглиите се присъединяват към невроваскуларната единица (NVU), за да модулират кръвния поток и доставката на хранителни вещества към неврони и други глиални клетки. Те също така фагоцитират умиращи нервни клетки. По-важното е, че тази връзка не е строго еднопосочна; Следователно невроните на CNS и PNS насърчават оцеляването на макрофагите чрез продуциране на растежни фактори като интерлевкин-34 (IL-34).

По същия начин RTM поддържат съдовата цялост. Класически пример за това е как RTM в човешкото сърце, наречени периваскуларни и сърдечни макрофаги, локално се самообновяват и работят заедно, за да поддържат сърдечната функция и съдовия тонус в периферните тъкани. Те стимулират ангиогенезата и пролиферацията на кардиомиоцитите. В допълнение, те поддържат сърдечната електрическа проводимост и метаболитно здраве чрез елиминиране на произхождащи от сърцето екзофери от нежелани митохондрии чрез фагоцитна рецепторна тирозин протеин киназа (MerTK).

Кожата и вътрешните мукозни повърхности са най-уязвими към микробна инвазия и RTMs се борят с патогените тук. Например, алвеоларните макрофаги, мигриращи по границата въздух-течност-въздух на белите дробове, улавят и съдържат бактерии или инфектирани с вируси клетки в присъствието на про-диференциращи фактори като фактор, стимулиращ колониите на гранулоцити-макрофаги (GM-CSF). Те също така предотвратяват патогенни и системни възпаления, без да засягат вродения имунен отговор към инфекция, като по този начин предотвратяват ненужното разрушаване на тъканите.

RTM, получени от моноцити, също защитават тъканната хомеостаза. Забележително е, че мозъкът поддържа естествения резерв от ембрионално получени RTM през целия живот. Дори в сърцето, панкреаса или червата делът на RTM, получени от моноцити, се увеличава с времето. Въпреки това, стареенето и промените в микробиома намаляват техния капацитет за самообновяване и способността да навлизат и колонизират нововъзникващи ниши. Следователно циркулиращите моноцити се диференцират от васкулатурата, за да образуват нови RTMs и да поддържат целостта на нишата по биологично зависим от времето начин.

Онтогенезата на макрофагите е нещо повече от произход на развитието

Клетъчната онтогенеза, ембрионална или получена от костен мозък, е нещо повече от означение за произход на развитието, възраст или тип тъкан. Проучванията характеризират молекулярните програми, използвани от онтогенетично различни макрофаги и как те допринасят за патогенезата на заболяването, но с много по-малка точност.

Точката, в която хомеостатичната диференциация става малко вероятна и сигналите, движещи нехомеостатичната диференциация, започват да завладяват нишите на макрофагите, може да определи степента, до която специфичните свързани със заболяването молекулярни програми на Mo-Macs се активират и да повлияят на прогресията на заболяването. Наистина, от решаващо значение е да се изследват улики, които правят Mo-Macs причинители на патогенни заболявания в болните тъкани.

Редица свързани със заболяването сигнали като провъзпалителни цитокини, алармини и свързани с увреждане и свързани с патогени молекулярни модели (DAMPs и PAMPs) набират излишни възпалителни моноцити в тъканите. По време на тежко и хронично заболяване RTM не могат да издържат на продължително възпаление, което води до активиране на тъканната бариера и смърт.

Изводи

Не е ясно кога точно наетите Mo-Mac помагат за повторно заселване на RTM по време на възстановяване от болестта. Въпреки това, по-широката колекция от тези Mo-Mac в различни тъкани със сигурност оформя няколко болестни състояния. Началото на заболяването често води до смърт на RTMs и циркулиращи моноцити, създавайки свободни RTM ниши. Но за разлика от макрофагите, които засяват тъканта в нейната онтогенеза, тези Mo-Mac се сблъскват със специфична среда и реагират на възпалителни и специфични за заболяването знаци, които изкривяват тяхната диференциация и подтикват изразяването на репертоари от молекулярни програми, които допълнително задвижват болестните състояния. Всъщност набирането на Mo-Macs идва на висока цена.

Тези наблюдения подчертават значението на прецизиране на използването на онтогенезата на макрофагите и пътищата на развитие, като се вземе предвид кинетиката на набирането и диференциацията на моноцитите и как това влияе върху способността им да се върнат към „неконвенционални“ RTM, получени от моноцити, след разрешаване на заболяването. Най-важното е да се развие разбиране за това как базираното на ниши образуване на ембрионални или получени от моноцити RTMs и тяхното отсъствие за Mo-Macs, съдържащи засегнати от болести ниши, може да бъде модулирано, за да се изберат програми за разрешаване на болести. В крайна сметка ще бъде от решаващо значение да се идентифицират надеждни маркери, които разграничават подгрупите на RTM и свързаната с болестта група от Mo-Macs.

Идентифицирането на запазени Mo-Mac програми в болестни състояния и множество тъкани може да разкрие кандидат-мишени, които биха могли да бъдат идеални за терапевтична модулация. Примерите включват програмата за задействащ рецептор, експресиран върху миелоидни клетки 2 (TREM2). В заключение, необходимо е допълнително описателно профилиране и функционални изследвания, за да се използва хетерогенността на макрофагите в здравето и болестта.

Справка:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.