Jakou roli hraje původ, funkce a heterogenita makrofágů ve zdraví a nemoci?

Jakou roli hraje původ, funkce a heterogenita makrofágů ve zdraví a nemoci?

V nedávno publikované studii v buňka výzkumníci zkoumali množství dostupných informací o heterogenitě tkáňových makrofágů. Sledovali koncepční rámec pro lepší pochopení původu a funkcí různých makrofágů se zaměřením na souhru mezi diferenciací makrofágů uprostřed signálů v ustáleném stavu a signálů souvisejících s onemocněním, časem a jejich přispění k homeostáze nebo progresi onemocnění.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

pozadí

Makrofágy, tkáňové sentinelové buňky přítomné v různých orgánech po celém těle, čistí své prostředí fagocytózou buněčného materiálu a regulují opravu a údržbu tkání. Makrofágy odvozené z monocytů (mo-mac) a makrofágy rezidentní v tkáni (RTM), dvě podskupiny makrofágů, se však během vývoje, zdraví a nemoci liší.

Získání a aplikace transkripčních programů, které odlišují Mo-Macs od RTM, jsou zásadní pro pochopení, kdy a kde je důležitá ontogeneze (tj. vývojový původ). Roli hrají všechny tři faktory – dostupnost cytokinů, rovnováha homeostatických podnětů a signálů spojených s onemocněním a biologický čas. Je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se odhalilo pořadí získávání těchto programů a jak by jejich indukce mohla dále diverzifikovat trajektorii diferenciace monocytů na RTM v ustáleném stavu a Mo-Macs během onemocnění.

Studie a její výsledky

V této studii výzkumníci shrnuli jedinečné základní funkce RTM v různých tkáních, různé typy RTM a jejich tkáňově specifické aktivity. Dále ilustrovali, jak se liší od funkčních příspěvků Mo-Macs k progresi onemocnění. Ve skutečnosti zjistili, že RTM jsou strážci homeostázy.

V hippocampu, ledvinách a nejčastěji v kostní dřeni, játrech a slezině sledují makrofágy a Kupfferovy buňky (KC) začátek a konec erytropoetického cyklu. Je to klasický příklad toho, jak různé RTM během vývoje čistí buněčná jádra a zbytky a následně eliminují další imunitní buňky.

Ochrana životně důležitých orgánů

Mikroglie, hlavní typ RTM v centrálním nervovém systému (CNS), hrají komplexní roli při řízení neuronálního zdraví. Například mikroglie se připojují k neurovaskulární jednotce (NVU), aby modulovaly průtok krve a dodávání živin do neuronů a dalších gliových buněk. Také fagocytují odumírající nervové buňky. Ještě důležitější je, že tento vztah není striktně jednosměrný; Neurony CNS a PNS tedy podporují přežití makrofágů produkcí růstových faktorů, jako je interleukin-34 (IL-34).

Podobně RTM udržují vaskulární integritu. Klasickým příkladem toho je, jak se RTM v lidském srdci, nazývané perivaskulární a srdeční makrofágy, lokálně obnovují a spolupracují na udržení srdeční funkce a vaskulárního tonu v periferních tkáních. Stimulují angiogenezi a proliferaci kardiomyocytů. Kromě toho udržují srdeční elektrickou vodivost a metabolické zdraví tím, že eliminují exofery odvozené ze srdce z odpadních mitochondrií prostřednictvím fagocytární receptorové tyrosin proteinkinázy (MerTK).

Kůže a vnitřní povrchy sliznic jsou vůči mikrobiální invazi nejzranitelnější a RTM zde bojují s patogeny. Například alveolární makrofágy migrující podél rozhraní vzduch-kapalina-vzduch při záchytu plic a obsahují buňky infikované bakteriemi nebo viry v přítomnosti pro-diferenciačních faktorů, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF). Zabraňují také patogennímu a systémovému zánětu, aniž by ovlivnily vrozenou imunitní odpověď na infekci, čímž zabraňují zbytečné destrukci tkáně.

RTM odvozené z monocytů také chrání tkáňovou homeostázu. Je pozoruhodné, že mozek si po celý život udržuje nativní zásobu embryonálně odvozených RTM. Dokonce i v srdci, slinivce nebo střevě se podíl RTM odvozených od monocytů v průběhu času zvyšuje. Stárnutí a změny v mikrobiomu však snižují jejich schopnost sebeobnovy a schopnost vstupovat do vznikajících nik a kolonizovat je. Cirkulující monocyty se proto diferencují z vaskulatury za vzniku nových RTM a udržují integritu výklenku biologickým způsobem závislým na čase.

Makrofágová ontogeneze je více než jen vývojový původ

Buněčná ontogeneze, odvozená z embrya nebo kostní dřeně, je více než jen zápis vývojového původu, věku nebo typu tkáně. Studie charakterizovaly molekulární programy používané ontogeneticky odlišnými makrofágy a jak přispívají k patogenezi onemocnění, ale s mnohem menší přesností.

Bod, ve kterém se homeostatická diferenciace stává nepravděpodobnou a signály pohánějící nehomeostatickou diferenciaci začnou zahlcovat niky makrofágů, může určovat míru, do jaké jsou aktivovány specifické molekulární programy Mo-Macs spojené s onemocněním a ovlivňují progresi onemocnění. Ve skutečnosti je klíčové prozkoumat stopy, díky nimž jsou Mo-Macs hybateli patogenních chorob v nemocných tkáních.

Řada signálů souvisejících s onemocněním, jako jsou prozánětlivé cytokiny, alarminy a molekulární vzorce spojené s poškozením a patogeny (DAMP a PAMP), přivádějí do tkání nadbytečné zánětlivé monocyty. Během těžkých a chronických onemocnění nemohou RTM odolat neustálému zánětu, což vede k aktivaci tkáňové bariéry a smrti.

Závěry

Není jasné, kdy přesně naverbovaní Mo-Maci pomohou znovu naplnit RTM během zotavení z nemoci. Nicméně širší sbírka těchto Mo-Maců v různých tkáních jistě formuje několik chorobných stavů. Nástup onemocnění často vede ke smrti RTM a cirkulujících monocytů, čímž se vytvářejí prázdné RTM výklenky. Ale na rozdíl od makrofágů, které nasévají tkáň v její ontogenezi, se tyto Mo-Macs setkávají se specifickým prostředím a reagují na zánětlivé a pro onemocnění specifické podněty, které narušují jejich diferenciaci a podněcují expresi repertoárů molekulárních programů, které dále řídí chorobné stavy. Ve skutečnosti má nábor Mo-Maců vysokou cenu.

Tato pozorování zdůrazňují důležitost zdokonalení použití makrofágové ontogeneze a vývojových drah, přičemž je třeba vzít v úvahu kinetiku získávání a diferenciace monocytů a to, jak to ovlivňuje jejich schopnost vrátit se po vyřešení onemocnění k „nekonvenčním“ RTM odvozeným od monocytů. Nejdůležitější je pochopit, jak by mohla být modulována tvorba embryonálních nebo monocytů odvozených RTM a jejich nepřítomnost pro Mo-Macs, které přechovávají niky postižené onemocněním, aby se vybraly programy na řešení onemocnění. Nakonec bude klíčové identifikovat spolehlivé markery, které odliší podskupiny RTM a skupinu Mo-Mac související s onemocněním.

Identifikace konzervovaných programů Mo-Mac napříč chorobnými stavy a mnoha tkáněmi by mohla odhalit kandidátní cíle, které by mohly být ideální pro terapeutickou modulaci. Příklady zahrnují program Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2). Závěrem lze říci, že k využití heterogenity makrofágů ve zdraví a nemoci jsou zapotřebí další deskriptivní profilování a funkční studie.

Odkaz:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.