Hvilken rolle spiller makrofagers oprindelse, funktion og heterogenitet for sundhed og sygdom?

Hvilken rolle spiller makrofagers oprindelse, funktion og heterogenitet for sundhed og sygdom?

I en nylig offentliggjort undersøgelse i celle forskerne undersøgte det væld af tilgængelige oplysninger om heterogeniteten af ​​vævsmakrofager. De forfulgte en konceptuel ramme for bedre at forstå oprindelsen og funktionerne af forskellige makrofager, med fokus på samspillet mellem makrofagdifferentiering midt i steady-state og sygdomsassocierede signaler, tid og deres bidrag til homeostase eller sygdomsprogression.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

baggrund

Makrofager, vagtpostceller, der findes i forskellige organer i hele kroppen, renser deres miljø ved at fagocytere cellulært materiale og regulere vævsreparation og vedligeholdelse. Monocyt-afledte makrofager (mo-mac) og vævsresidente makrofager (RTM'er), to undergrupper af makrofager, er dog forskellige under udvikling, sundhed og sygdom.

Anskaffelse og anvendelse af de transskriptionelle programmer, der adskiller Mo-Macs fra RTM'er, er afgørende for at forstå, hvornår og hvor ontogeni (dvs. udviklingsmæssig oprindelse) er vigtig. Alle tre faktorer spiller en rolle - tilgængeligheden af ​​cytokiner, balancen mellem homøostatiske signaler og sygdomsassocierede signaler og biologisk tid. Yderligere forskning er nødvendig for at afdække rækkefølgen af ​​erhvervelse af disse programmer, og hvordan deres induktion yderligere kan diversificere differentieringsbanen for monocytter til RTM'er ved steady state og Mo-Macs under sygdom.

Undersøgelsen og dens resultater

I denne undersøgelse opsummerede forskere de unikke kernefunktioner af RTM'er i forskellige væv, forskellige typer RTM'er og deres vævsspecifikke aktiviteter. Desuden illustrerede de, hvordan de adskiller sig fra de funktionelle bidrag fra Mo-Macs til sygdomsprogression. Faktisk observerede de, at RTM'er er gatekeepere af homeostase.

I hippocampus, nyrerne og oftest knoglemarven, leveren og milten overvåger makrofager og Kupffer-celler (KC) henholdsvis starten og slutningen af ​​den erytropoietiske cyklus. Det er et klassisk eksempel på, hvordan forskellige RTM'er fjerner cellekerner og -rester under udvikling og efterfølgende eliminerer andre immunceller.

Beskyttelse af vitale organer

Microglia, den vigtigste type RTM'er i centralnervesystemet (CNS), spiller en omfattende rolle i styringen af ​​neuronal sundhed. For eksempel slutter mikroglia sig til den neurovaskulære enhed (NVU) for at modulere blodgennemstrømning og tilførsel af næringsstoffer til neuroner og andre gliaceller. De fagocyterer også døende nerveceller. Endnu vigtigere er dette forhold ikke strengt ensrettet; Derfor fremmer CNS- og PNS-neuroner makrofagoverlevelse ved at producere vækstfaktorer såsom interleukin-34 (IL-34).

Ligeledes opretholder RTM'er vaskulær integritet. Et klassisk eksempel på dette er, hvordan RTM'erne i det menneskelige hjerte, kaldet perivaskulære og kardiale makrofager, lokalt fornyer sig selv og arbejder sammen for at opretholde hjertefunktion og vaskulær tonus i perifert væv. De stimulerer angiogenese og proliferation af kardiomyocytter. Derudover opretholder de hjertets elektriske ledningsevne og metaboliske sundhed ved at eliminere hjerteafledte eksofere fra junkmitokondrier via fagocytisk receptor tyrosinproteinkinase (MerTK).

Hud og indre slimhindeoverflader er mest sårbare over for mikrobiel invasion, og RTM'er bekæmper patogener her. For eksempel migrerer alveolære makrofager langs luft-væske-luft-grænsefladen af ​​lungeindfangningen og indeholder bakterier eller virus-inficerede celler i nærværelse af pro-differentieringsfaktorer såsom granulocyt-makrofager kolonistimulerende faktor (GM-CSF). De forhindrer også patogen og systemisk inflammation uden at påvirke det medfødte immunrespons på infektion og forhindrer derved unødvendig vævsdestruktion.

Monocyt-afledte RTM'er beskytter også vævshomeostase. Bemærkelsesværdigt vedligeholder hjernen den oprindelige pulje af embryonisk afledte RTM'er gennem hele livet. Selv i hjertet, bugspytkirtlen eller tarmene stiger andelen af ​​monocyt-afledte RTM'er over tid. Aldring og ændringer i mikrobiomet reducerer imidlertid deres selvfornyelsesevne og evnen til at gå ind i og kolonisere nye nicher. Derfor adskiller cirkulerende monocytter sig fra vaskulaturen for at danne nye RTM'er og opretholde nicheintegritet på en biologisk tidsafhængig måde.

Makrofageontogeni er mere end blot en udviklingsmæssig oprindelse

Celleontogeni, embryonal eller knoglemarv afledt, er mere end en notation af udviklingsoprindelse, alder eller vævstype. Undersøgelser har karakteriseret de molekylære programmer, der bruges af ontogenetisk adskilte makrofager, og hvordan de bidrager til sygdomspatogenese, men med meget mindre præcision.

Det punkt, hvor homøostatisk differentiering bliver usandsynlig, og signaler, der driver ikke-homeostatisk differentiering, begynder at overvælde makrofagnicher, kan bestemme, i hvilken grad specifikke sygdomsassocierede molekylære programmer af Mo-Macs aktiveres og påvirke sygdomsprogression. Faktisk er det afgørende at undersøge spor, der gør Mo-Macs til patogene sygdomsdrivere i sygt væv.

En række sygdomsassocierede signaler såsom pro-inflammatoriske cytokiner, alarminer og skade-associerede og patogen-associerede molekylære mønstre (DAMP'er og PAMP'er) rekrutterer overskydende inflammatoriske monocytter ind i væv. Under alvorlig og kronisk sygdom kan RTM'er ikke modstå kontinuerlig inflammation, hvilket fører til vævsbarriereaktivering og død.

Konklusioner

Præcis hvornår rekrutterede Mo-Macs hjælper med at genbefolke RTM'er under sygdomsrestitution er uklart. Men den bredere samling af disse Mo-Macs i forskellige væv former bestemt adskillige sygdomstilstande. Sygdomsdebut resulterer ofte i døden af ​​RTM'er og cirkulerende monocytter, hvilket skaber ledige RTM-nicher. Men i modsætning til de makrofager, der sår vævet i dets ontogeni, møder disse Mo-Macs et specifikt miljø og reagerer på inflammatoriske og sygdomsspecifikke signaler, der forvrænger deres differentiering og ansporer til udtryk for repertoirer af molekylære programmer, der driver sygdomstilstande yderligere. Faktisk kommer det til en høj pris at rekruttere Mo-Macs.

Disse observationer understreger vigtigheden af ​​at forfine brugen af ​​makrofag-ontogeni og udviklingsveje under hensyntagen til kinetikken af ​​monocytrekruttering og -differentiering, og hvordan dette påvirker deres evne til at vende tilbage til "ukonventionelle" monocyt-afledte RTM'er efter sygdomsopløsning. Det vigtigste er at udvikle en forståelse af, hvordan niche-baseret dannelse af embryonale eller monocyt-afledte RTM'er og deres fravær for Mo-Mac'er, der huser sygdomsramte nicher, kan moduleres for at vælge sygdomsløsningsprogrammer. I sidste ende vil det være afgørende at identificere pålidelige markører, der adskiller undergrupperne af RTM'er og den sygdomsrelaterede pulje af Mo-Macs.

Identifikation af konserverede Mo-Mac-programmer på tværs af sygdomstilstande og flere væv kunne afsløre kandidatmål, der kunne være ideelle til terapeutisk modulering. Eksempler omfatter programmet Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2). Som konklusion er yderligere beskrivende profilering og funktionelle undersøgelser nødvendige for at udnytte makrofagernes heterogenitet i sundhed og sygdom.

Reference:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.