Τι ρόλο παίζει η προέλευση, η λειτουργία και η ετερογένεια των μακροφάγων στην υγεία και τις ασθένειες;

Τι ρόλο παίζει η προέλευση, η λειτουργία και η ετερογένεια των μακροφάγων στην υγεία και τις ασθένειες;

Σε μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη στο κύτταρο Οι ερευνητές εξέτασαν τον πλούτο των διαθέσιμων πληροφοριών σχετικά με την ετερογένεια των μακροφάγων ιστών. Ακολούθησαν ένα εννοιολογικό πλαίσιο για την καλύτερη κατανόηση της προέλευσης και των λειτουργιών διαφορετικών μακροφάγων, εστιάζοντας στην αλληλεπίδραση μεταξύ της διαφοροποίησης των μακροφάγων μεταξύ των σημάτων σταθερής κατάστασης και της νόσου, του χρόνου και της συμβολής τους στην ομοιόσταση ή την εξέλιξη της νόσου.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

φόντο

Τα μακροφάγα, κύτταρα-φρουροί ιστών που υπάρχουν σε διάφορα όργανα σε όλο το σώμα, καθαρίζουν το περιβάλλον τους φαγοκυτταρώνοντας το κυτταρικό υλικό και ρυθμίζοντας την επισκευή και συντήρηση των ιστών. Ωστόσο, τα μακροφάγα που προέρχονται από μονοκύτταρα (mo-mac) και τα μακροφάγα που κατοικούν στον ιστό (RTMs), δύο υποομάδες μακροφάγων, διαφέρουν κατά την ανάπτυξη, την υγεία και την ασθένεια.

Η απόκτηση και η εφαρμογή των μεταγραφικών προγραμμάτων που διακρίνουν τα Mo-Mac από τα RTM είναι κρίσιμα για την κατανόηση του πότε και πού είναι σημαντική η οντογένεση (δηλαδή η αναπτυξιακή προέλευση). Και οι τρεις παράγοντες παίζουν ρόλο - η διαθεσιμότητα των κυτοκινών, η ισορροπία των ομοιοστατικών ενδείξεων και των σημάτων που σχετίζονται με την ασθένεια και ο βιολογικός χρόνος. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να αποκαλυφθεί η σειρά απόκτησης αυτών των προγραμμάτων και πώς η επαγωγή τους μπορεί να διαφοροποιήσει περαιτέρω την τροχιά διαφοροποίησης των μονοκυττάρων σε RTMs σε σταθερή κατάσταση και Mo-Mac κατά τη διάρκεια της νόσου.

Η μελέτη και τα αποτελέσματά της

Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές συνόψισαν τις μοναδικές βασικές λειτουργίες των RTM σε διαφορετικούς ιστούς, διαφορετικούς τύπους RTMs και τις ειδικές για τον ιστό δραστηριότητές τους. Επιπλέον, έδειξαν πώς διαφέρουν από τη λειτουργική συμβολή των Mo-Mac στην εξέλιξη της νόσου. Στην πραγματικότητα, παρατήρησαν ότι τα RTM είναι φύλακες της ομοιόστασης.

Στον ιππόκαμπο, τους νεφρούς και συνηθέστερα τον μυελό των οστών, το ήπαρ και τη σπλήνα, τα μακροφάγα και τα κύτταρα Kupffer (KC) παρακολουθούν την έναρξη και το τέλος του ερυθροποιητικού κύκλου, αντίστοιχα. Είναι ένα κλασικό παράδειγμα του τρόπου με τον οποίο διαφορετικά RTM καθαρίζουν τους κυτταρικούς πυρήνες και τα υπολείμματα κατά την ανάπτυξη και στη συνέχεια εξαλείφουν άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού.

Προστασία ζωτικών οργάνων

Η μικρογλοία, ο κύριος τύπος RTM στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), διαδραματίζει ολοκληρωμένο ρόλο στη διαχείριση της νευρωνικής υγείας. Για παράδειγμα, τα μικρογλοία ενώνονται με τη νευροαγγειακή μονάδα (NVU) για να ρυθμίσουν τη ροή του αίματος και την παροχή θρεπτικών ουσιών στους νευρώνες και σε άλλα νευρογλοιακά κύτταρα. Επίσης φαγοκυτταρώνουν τα νεκρά νευρικά κύτταρα. Το πιο σημαντικό, αυτή η σχέση δεν είναι αυστηρά μονής κατεύθυνσης. Επομένως, οι νευρώνες του ΚΝΣ και του ΠΝΣ προάγουν την επιβίωση των μακροφάγων παράγοντας αυξητικούς παράγοντες όπως η ιντερλευκίνη-34 (IL-34).

Ομοίως, τα RTMs διατηρούν την αγγειακή ακεραιότητα. Ένα κλασικό παράδειγμα αυτού είναι το πώς τα RTMs στην ανθρώπινη καρδιά, που ονομάζονται περιαγγειακά και καρδιακά μακροφάγα, αυτοανανεώνονται τοπικά και συνεργάζονται για να διατηρήσουν την καρδιακή λειτουργία και τον αγγειακό τόνο στους περιφερικούς ιστούς. Διεγείρουν την αγγειογένεση και τον πολλαπλασιασμό των καρδιομυοκυττάρων. Επιπρόσθετα, διατηρούν την καρδιακή ηλεκτρική αγωγιμότητα και τη μεταβολική υγεία εξαλείφοντας εξωφόρες που προέρχονται από την καρδιά από ανεπιθύμητα μιτοχόνδρια μέσω της κινάσης πρωτεΐνης τυροσίνης φαγοκυτταρικού υποδοχέα (MerTK).

Οι επιφάνειες του δέρματος και των εσωτερικών βλεννογόνων είναι πιο ευάλωτες στη μικροβιακή εισβολή και τα RTM καταπολεμούν τα παθογόνα εδώ. Για παράδειγμα, κυψελιδικά μακροφάγα που μεταναστεύουν κατά μήκος της διεπαφής αέρα-υγρού-αέρα της σύλληψης του πνεύμονα και περιέχουν βακτήρια ή κύτταρα μολυσμένα από ιούς παρουσία παραγόντων προ-διαφοροποίησης όπως ο παράγοντας διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF). Προλαμβάνουν επίσης την παθογόνο και συστηματική φλεγμονή χωρίς να επηρεάζουν την έμφυτη ανοσολογική απόκριση στη μόλυνση, αποτρέποντας έτσι την περιττή καταστροφή των ιστών.

Τα RTM που προέρχονται από μονοκύτταρα προστατεύουν επίσης την ομοιόσταση των ιστών. Είναι αξιοσημείωτο ότι ο εγκέφαλος διατηρεί την εγγενή δεξαμενή εμβρυονικά προερχόμενων RTM σε όλη τη ζωή. Ακόμη και στην καρδιά, το πάγκρεας ή το έντερο, το ποσοστό των RTM που προέρχονται από μονοκύτταρα αυξάνεται με την πάροδο του χρόνου. Ωστόσο, η γήρανση και οι αλλαγές στο μικροβίωμα μειώνουν την ικανότητα αυτοανανέωσης και την ικανότητα να εισέρχονται και να αποικίζουν τις αναδυόμενες θέσεις. Ως εκ τούτου, τα κυκλοφορούντα μονοκύτταρα διαφοροποιούνται από τα αγγεία για να σχηματίσουν νέα RTM και να διατηρήσουν την ακεραιότητα της θέσης με βιολογικό τρόπο που εξαρτάται από το χρόνο.

Η οντογένεση των μακροφάγων είναι κάτι περισσότερο από μια απλή αναπτυξιακή προέλευση

Η κυτταρική οντογένεση, προερχόμενη από εμβρυϊκό ή μυελό των οστών, είναι κάτι περισσότερο από μια ένδειξη αναπτυξιακής προέλευσης, ηλικίας ή τύπου ιστού. Μελέτες έχουν χαρακτηρίσει τα μοριακά προγράμματα που χρησιμοποιούνται από οντογενετικά διακριτά μακροφάγα και πώς συμβάλλουν στην παθογένεση της νόσου, αλλά με πολύ μικρότερη ακρίβεια.

Το σημείο στο οποίο η ομοιοστατική διαφοροποίηση καθίσταται απίθανη και τα σήματα που οδηγούν τη μη ομοιοστατική διαφοροποίηση αρχίζουν να κατακλύζουν τις κόγχες των μακροφάγων μπορεί να καθορίσει τον βαθμό στον οποίο ενεργοποιούνται συγκεκριμένα μοριακά προγράμματα των Mo-Mac που σχετίζονται με την ασθένεια και επηρεάζουν την εξέλιξη της νόσου. Πράγματι, είναι σημαντικό να διερευνηθούν ενδείξεις που καθιστούν τους Mo-Macs παθογόνους οδηγούς ασθενειών σε ασθενείς ιστούς.

Ένας αριθμός σχετιζόμενων με την ασθένεια σημάτων όπως οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, οι αλαρμίνες και τα μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με τη βλάβη και τα παθογόνα (DAMPs και PAMPs) προσλαμβάνουν περίσσεια φλεγμονωδών μονοκυττάρων στους ιστούς. Κατά τη διάρκεια σοβαρών και χρόνιων ασθενειών, τα RTMs δεν μπορούν να αντέξουν τη συνεχή φλεγμονή, οδηγώντας σε ενεργοποίηση του φραγμού των ιστών και θάνατο.

συμπεράσματα

Δεν είναι σαφές πότε ακριβώς τα Mo-Mac που στρατολογούνται βοηθούν στον επαναπληθυσμό των RTMs κατά την ανάκαμψη της νόσου. Ωστόσο, η ευρύτερη συλλογή αυτών των Mo-Mac σε διαφορετικούς ιστούς σίγουρα διαμορφώνει αρκετές ασθένειες. Η εμφάνιση της νόσου συχνά οδηγεί στο θάνατο των RTM και των κυκλοφορούντων μονοκυττάρων, δημιουργώντας κενές θέσεις RTM. Αλλά σε αντίθεση με τα μακροφάγα που σπέρνουν τον ιστό στην οντογένεσή του, αυτά τα Mo-Mac συναντούν ένα συγκεκριμένο περιβάλλον και ανταποκρίνονται σε φλεγμονώδη και ειδικά για νόσους ενδείξεις που παραμορφώνουν τη διαφοροποίησή τους και προτρέπουν την έκφραση των ρεπερτορίων των μοριακών προγραμμάτων που οδηγούν περαιτέρω τις ασθένειες. Στην πραγματικότητα, η πρόσληψη Mo-Mac έχει υψηλό τίμημα.

Αυτές οι παρατηρήσεις υπογραμμίζουν τη σημασία της βελτίωσης της χρήσης της οντογένεσης και των αναπτυξιακών οδών μακροφάγων, λαμβάνοντας υπόψη την κινητική της στρατολόγησης και διαφοροποίησης των μονοκυττάρων και πώς αυτό επηρεάζει την ικανότητά τους να επανέλθουν σε «μη συμβατικά» RTM που προέρχονται από μονοκύτταρα μετά την επίλυση της νόσου. Το πιο σημαντικό είναι να κατανοήσουμε πώς ο σχηματισμός εμβρυϊκών ή προερχόμενων από μονοκύτταρα RTMs με βάση τις θέσεις και η απουσία τους για Mo-Mac που φιλοξενούν κόγχες που επηρεάζονται από ασθένειες θα μπορούσαν να διαμορφωθούν για να επιλεγούν προγράμματα επίλυσης ασθενειών. Τελικά, θα είναι σημαντικό να εντοπιστούν αξιόπιστοι δείκτες που διακρίνουν τις υποομάδες των RTM και τη δεξαμενή των Mo-Mac που σχετίζονται με την ασθένεια.

Η αναγνώριση των διατηρημένων προγραμμάτων Mo-Mac σε καταστάσεις ασθένειας και πολλαπλούς ιστούς θα μπορούσε να αποκαλύψει υποψήφιους στόχους που θα μπορούσαν να είναι ιδανικοί για θεραπευτική διαμόρφωση. Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν το πρόγραμμα Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2). Συμπερασματικά, απαιτούνται περαιτέρω περιγραφικές μελέτες και λειτουργικές μελέτες για την εκμετάλλευση της ετερογένειας των μακροφάγων στην υγεία και την ασθένεια.

Αναφορά:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.