¿Qué papel juegan el origen, función y heterogeneidad de los macrófagos en la salud y la enfermedad?

¿Qué papel juegan el origen, función y heterogeneidad de los macrófagos en la salud y la enfermedad?

En un estudio publicado recientemente en celúla Los investigadores examinaron la gran cantidad de información disponible sobre la heterogeneidad de los macrófagos tisulares. Buscaron un marco conceptual para comprender mejor los orígenes y funciones de diversos macrófagos, centrándose en la interacción entre la diferenciación de los macrófagos en medio de señales de estado estacionario y asociadas a enfermedades, el tiempo y su contribución a la homeostasis o la progresión de la enfermedad.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

fondo

Los macrófagos, células centinela de los tejidos presentes en varios órganos del cuerpo, limpian su entorno fagocitando el material celular y regulando la reparación y el mantenimiento de los tejidos. Sin embargo, los macrófagos derivados de monocitos (mo-mac) y los macrófagos residentes en tejidos (RTM), dos subgrupos de macrófagos, difieren durante el desarrollo, la salud y la enfermedad.

La adquisición y aplicación de los programas transcripcionales que distinguen a los Mo-Mac de los RTM son fundamentales para comprender cuándo y dónde la ontogenia (es decir, el origen del desarrollo) es importante. Los tres factores influyen: la disponibilidad de citoquinas, el equilibrio de las señales homeostáticas y asociadas a enfermedades, y el tiempo biológico. Se necesitan más investigaciones para descubrir el orden de adquisición de estos programas y cómo su inducción podría diversificar aún más la trayectoria de diferenciación de los monocitos en RTM en estado estacionario y Mo-Mac durante la enfermedad.

El estudio y sus resultados.

En el presente estudio, los investigadores resumieron las funcionalidades centrales únicas de los RTM en diferentes tejidos, los diferentes tipos de RTM y sus actividades específicas de los tejidos. Además, ilustraron en qué se diferencian de las contribuciones funcionales de los Mo-Mac a la progresión de la enfermedad. De hecho, observaron que los RTM son guardianes de la homeostasis.

En el hipocampo, el riñón y, más comúnmente, la médula ósea, el hígado y el bazo, los macrófagos y las células de Kupffer (KC) controlan el inicio y el final del ciclo eritropoyético, respectivamente. Es un ejemplo clásico de cómo diferentes RTM limpian los núcleos y desechos celulares durante el desarrollo y posteriormente eliminan otras células inmunes.

Protección de órganos vitales.

La microglía, el principal tipo de RTM en el sistema nervioso central (SNC), desempeña un papel integral en el manejo de la salud neuronal. Por ejemplo, la microglía se une a la unidad neurovascular (NVU) para modular el flujo sanguíneo y el suministro de nutrientes a las neuronas y otras células gliales. También fagocitan las células nerviosas moribundas. Más importante aún, esta relación no es estrictamente unidireccional; Por lo tanto, las neuronas del SNC y del SNP promueven la supervivencia de los macrófagos mediante la producción de factores de crecimiento como la interleucina-34 (IL-34).

Asimismo, los RTM mantienen la integridad vascular. Un ejemplo clásico de esto es cómo los RTM en el corazón humano, llamados macrófagos perivasculares y cardíacos, se renuevan localmente y trabajan juntos para mantener la función cardíaca y el tono vascular en los tejidos periféricos. Estimulan la angiogénesis y la proliferación de cardiomiocitos. Además, mantienen la conductividad eléctrica cardíaca y la salud metabólica al eliminar los exóferos derivados del corazón de las mitocondrias basura a través del receptor fagocítico tirosina proteína quinasa (MerTK).

La piel y las superficies mucosas internas son las más vulnerables a la invasión microbiana, y los RTM combaten los patógenos aquí. Por ejemplo, los macrófagos alveolares que migran a lo largo de la interfaz aire-líquido-aire del pulmón capturan y contienen bacterias o células infectadas por virus en presencia de factores prodiferenciación como el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF). También previenen la inflamación patógena y sistémica sin afectar la respuesta inmune innata a la infección, evitando así la destrucción innecesaria de tejido.

Los RTM derivados de monocitos también protegen la homeostasis de los tejidos. Sorprendentemente, el cerebro mantiene el conjunto nativo de RTM derivados embrionariamente durante toda la vida. Incluso en el corazón, el páncreas o el intestino, la proporción de RTM derivados de monocitos aumenta con el tiempo. Sin embargo, el envejecimiento y los cambios en el microbioma reducen su capacidad de autorrenovación y la capacidad de entrar y colonizar nichos emergentes. Por lo tanto, los monocitos circulantes se diferencian de la vasculatura para formar nuevos RTM y mantener la integridad del nicho de una manera biológica dependiente del tiempo.

La ontogenia de los macrófagos es más que un simple origen del desarrollo.

La ontogenia celular, embrionaria o derivada de la médula ósea, es más que una notación del origen del desarrollo, la edad o el tipo de tejido. Los estudios han caracterizado los programas moleculares utilizados por macrófagos ontogenéticamente distintos y cómo contribuyen a la patogénesis de la enfermedad, pero con mucha menos precisión.

El punto en el que la diferenciación homeostática se vuelve improbable y las señales que impulsan la diferenciación no homeostática comienzan a abrumar los nichos de los macrófagos puede determinar el grado en que los programas moleculares de Mo-Macs asociados a enfermedades específicas se activan e influyen en la progresión de la enfermedad. De hecho, es crucial investigar las pistas que hacen que los Mo-Macs sean causantes de enfermedades patógenas en los tejidos enfermos.

Varias señales asociadas a enfermedades, como las citocinas proinflamatorias, las alarminas y los patrones moleculares asociados a daños y patógenos (DAMP y PAMP), reclutan un exceso de monocitos inflamatorios en los tejidos. Durante enfermedades graves y crónicas, las RTM no pueden soportar una inflamación continua, lo que provoca la activación de la barrera tisular y la muerte.

Conclusiones

No está claro exactamente cuándo los Mo-Macs reclutados ayudan a repoblar los RTM durante la recuperación de la enfermedad. Sin embargo, la colección más amplia de estos Mo-Macs en diferentes tejidos ciertamente da forma a varios estados patológicos. La aparición de la enfermedad a menudo resulta en la muerte de los RTM y de los monocitos circulantes, creando nichos RTM vacantes. Pero a diferencia de los macrófagos que siembran el tejido en su ontogenia, estos Mo-Macs encuentran un entorno específico y responden a señales inflamatorias y específicas de enfermedades que distorsionan su diferenciación y provocan la expresión de repertorios de programas moleculares que impulsan aún más los estados patológicos. De hecho, contratar Mo-Mac tiene un precio elevado.

Estas observaciones enfatizan la importancia de perfeccionar el uso de la ontogenia de los macrófagos y las vías de desarrollo, teniendo en cuenta la cinética del reclutamiento y diferenciación de los monocitos y cómo esto afecta su capacidad de volver a RTM "no convencionales" derivados de monocitos después de la resolución de la enfermedad. Lo más importante es desarrollar una comprensión de cómo la formación basada en nichos de RTM embrionarios o derivados de monocitos y su ausencia en los Mo-Mac que albergan nichos afectados por enfermedades podrían modularse para seleccionar programas de resolución de enfermedades. En última instancia, será crucial identificar marcadores confiables que distingan los subgrupos de RTM y el grupo de Mo-Mac relacionado con enfermedades.

La identificación de programas Mo-Mac conservados en estados patológicos y múltiples tejidos podría revelar objetivos candidatos que podrían ser ideales para la modulación terapéutica. Los ejemplos incluyen el programa Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2). En conclusión, se necesitan más estudios funcionales y de perfiles descriptivos para explotar la heterogeneidad de los macrófagos en la salud y la enfermedad.

Referencia:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

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