Millist rolli mängivad makrofaagide päritolu, funktsioon ja heterogeensus tervises ja haigustes?

Millist rolli mängivad makrofaagide päritolu, funktsioon ja heterogeensus tervises ja haigustes?

Hiljuti avaldatud uuringus aastal lahtrisse teadlased uurisid kudede makrofaagide heterogeensuse kohta saadaolevat rikkalikku teavet. Nad taotlesid kontseptuaalset raamistikku erinevate makrofaagide päritolu ja funktsioonide paremaks mõistmiseks, keskendudes makrofaagide diferentseerumise vastastikusele mõjule püsiseisundi ja haigusega seotud signaalide, ajale ja nende panusele homöostaasi või haiguse progresseerumisse.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

taustal

Makrofaagid, kudede valverakud, mis esinevad erinevates organites kogu kehas, puhastavad oma keskkonda, fagotsüteerides rakumaterjali ning reguleerides kudede parandamist ja hooldust. Monotsüütidest pärinevad makrofaagid (mo-mac) ja kudedes elavad makrofaagid (RTM), kaks makrofaagide alarühma, erinevad aga arengu, tervise ja haiguste ajal.

Mo-Maci RTM-idest eristavate transkriptsiooniprogrammide omandamine ja rakendamine on kriitilise tähtsusega, et mõista, millal ja kus ontogenees (st arengu päritolu) on oluline. Kõik kolm tegurit mängivad rolli – tsütokiinide kättesaadavus, homöostaatiliste näpunäidete ja haigusega seotud signaalide tasakaal ning bioloogiline aeg. Vaja on täiendavaid uuringuid, et selgitada välja nende programmide omandamise järjekord ja kuidas nende indutseerimine võib veelgi mitmekesistada monotsüütide diferentseerumise trajektoori püsiseisundis RTM-ideks ja haiguse ajal Mo-Macideks.

Uuring ja selle tulemused

Käesolevas uuringus võtsid teadlased kokku RTM-ide ainulaadsed põhifunktsioonid erinevates kudedes, erinevat tüüpi RTM-id ja nende koespetsiifilised tegevused. Lisaks näitasid nad, kuidas need erinevad Mo-Maci funktsionaalsest panusest haiguse progresseerumisse. Tegelikult täheldasid nad, et RTM-id on homöostaasi väravavahid.

Hipokampuses, neerudes ja kõige sagedamini luuüdis, maksas ja põrnas jälgivad makrofaagid ja Kupfferi rakud (KC) vastavalt erütropoeetilise tsükli algust ja lõppu. See on klassikaline näide sellest, kuidas erinevad RTM-id puhastavad arenemise ajal raku tuumad ja praht ning seejärel kõrvaldavad teised immuunrakud.

Elutähtsate organite kaitse

Microglia, kesknärvisüsteemi (KNS) peamine RTM-i tüüp, mängib neuronite tervise juhtimisel kõikehõlmavat rolli. Näiteks ühinevad mikrogliia neurovaskulaarse üksusega (NVU), et moduleerida verevoolu ja toitainete kohaletoimetamist neuronitesse ja teistesse gliiarakkudesse. Nad fagotsüteerivad ka surevaid närvirakke. Veelgi olulisem on see, et see suhe ei ole rangelt ühesuunaline; Seetõttu soodustavad kesknärvisüsteemi ja PNS-i neuronid makrofaagide ellujäämist, luues kasvufaktoreid, nagu interleukiin-34 (IL-34).

Samuti säilitavad RTM-id veresoonte terviklikkust. Selle klassikaline näide on see, kuidas inimese südames olevad RTM-id, mida nimetatakse perivaskulaarseteks ja südame makrofaagideks, uuenevad lokaalselt ja töötavad koos, et säilitada perifeersetes kudedes südamefunktsiooni ja veresoonte toonust. Nad stimuleerivad angiogeneesi ja kardiomüotsüütide proliferatsiooni. Lisaks säilitavad nad südame elektrijuhtivust ja metaboolset tervist, eemaldades fagotsütaarse retseptori türosiini proteiinkinaasi (MerTK) kaudu rämps-mitokondritest südamest pärinevad eksoferid.

Nahk ja limaskestade sisepinnad on mikroobide invasiooni suhtes kõige haavatavamad ning RTM-id võitlevad siin patogeenidega. Näiteks alveolaarsed makrofaagid, mis migreeruvad mööda kopsuhaarde õhk-vedelik-õhk liidest ja sisaldavad baktereid või viirusega nakatunud rakke diferentseerumist soodustavate tegurite, näiteks granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriva faktori (GM-CSF) juuresolekul. Samuti hoiavad nad ära patogeense ja süsteemse põletiku, mõjutamata kaasasündinud immuunvastust infektsioonile, vältides seeläbi tarbetut kudede hävimist.

Monotsüütidest pärinevad RTM-id kaitsevad ka kudede homöostaasi. Märkimisväärne on see, et aju säilitab embrüonaalselt saadud RTM-ide natiivse kogumi kogu elu. Isegi südames, kõhunäärmes või soolestikus suureneb monotsüütidest pärinevate RTM-ide osakaal aja jooksul. Vananemine ja muutused mikrobioomis aga vähendavad nende eneseuuendusvõimet ja võimet siseneda tekkivatesse niššidesse ja asustada neid. Seetõttu eristuvad ringlevad monotsüüdid veresoonkonnast, moodustades uusi RTM-e ja säilitades niši terviklikkuse bioloogilisel ajast sõltuval viisil.

Makrofaagide ontogenees on midagi enamat kui lihtsalt arengu päritolu

Rakkude ontogenees, mis on saadud embrüonaalsest või luuüdist, on midagi enamat kui ainult arengulise päritolu, vanuse või koetüübi märge. Uuringud on iseloomustanud ontogeneetiliselt erinevate makrofaagide kasutatavaid molekulaarprogramme ja seda, kuidas need aitavad kaasa haiguste patogeneesile, kuid palju väiksema täpsusega.

Punkt, mil homöostaatiline diferentseerumine muutub ebatõenäoliseks ja mittehomöostaatilist diferentseerumist juhtivad signaalid hakkavad makrofaagide nišše üle koormama, võib määrata, mil määral aktiveeritakse konkreetsed haigusega seotud Mo-Maci molekulaarsed programmid ja mõjutavad haiguse progresseerumist. Tõepoolest, on ülioluline uurida vihjeid, mis muudavad Mo-Macsi haigetes kudedes patogeensete haiguste põhjustajaks.

Mitmed haigusega seotud signaalid, nagu põletikku soodustavad tsütokiinid, alarmiinid ning kahjustusega ja patogeeniga seotud molekulaarmustrid (DAMP-d ja PAMP-d), värbavad kudedesse liigseid põletikulisi monotsüüte. Raske ja kroonilise haiguse ajal ei talu RTM-id pidevat põletikku, mis põhjustab koebarjääri aktiveerumist ja surma.

Järeldused

Täpselt, millal värvatud Mo-Macid aitavad haigusseisundi taastumise ajal RTM-e ümber asustada, on ebaselge. Kuid nende Mo-Macide laiem kogumine erinevates kudedes kujundab kindlasti mitmeid haigusseisundeid. Haiguse algus põhjustab sageli RTM-ide ja ringlevate monotsüütide surma, luues vabu RTM-i nišše. Kuid erinevalt makrofaagidest, mis külvavad kude selle ontogeneesis, puutuvad need Mo-Macid kokku spetsiifilise miljööga ja reageerivad põletikulistele ja haigusspetsiifilistele näpunäidetele, mis moonutavad nende diferentseerumist ja kutsuvad esile molekulaarsete programmide repertuaarid, mis soodustavad haigusseisundeid. Tegelikult on Mo-Macide värbamine kõrge hinnaga.

Need tähelepanekud rõhutavad makrofaagide ontogeneesi ja arenguradade kasutamise täpsustamise tähtsust, võttes arvesse monotsüütide värbamise ja diferentseerumise kineetikat ning seda, kuidas see mõjutab nende võimet pöörduda pärast haiguse lahenemist tagasi „ebakonventsionaalsete” monotsüütidest pärinevate RTM-ide juurde. Kõige olulisem on arendada arusaamist sellest, kuidas saaks haiguslahendamisprogrammide valimiseks moduleerida embrüonaalsete või monotsüütidest pärinevate RTM-ide nišipõhist moodustumist ja nende puudumist Mo-Maci jaoks, mis sisaldavad haigust mõjutatud nišše. Lõppkokkuvõttes on ülioluline tuvastada usaldusväärsed markerid, mis eristavad RTM-ide alarühmi ja haigusega seotud Mo-Maci kogumit.

Konserveerunud Mo-Maci programmide tuvastamine haigusseisundite ja mitmete kudede vahel võib paljastada sihtmärke, mis võiksid olla ideaalsed terapeutiliseks moduleerimiseks. Näited hõlmavad müeloidrakkude 2 (TREM2) programmi Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2). Kokkuvõtteks võib öelda, et makrofaagide tervise ja haiguste heterogeensuse ärakasutamiseks on vaja täiendavaid kirjeldavaid profiilide koostamist ja funktsionaalseid uuringuid.

Viide:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.