Mikä rooli makrofagien alkuperällä, toiminnalla ja heterogeenisuudella on terveydessä ja sairauksissa?

Mikä rooli makrofagien alkuperällä, toiminnalla ja heterogeenisuudella on terveydessä ja sairauksissa?

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa vuonna solu tutkijat tutkivat runsaasti saatavilla olevaa tietoa kudosmakrofagien heterogeenisyydestä. He etsivät käsitteellistä viitekehystä erilaisten makrofagien alkuperän ja toimintojen ymmärtämiseksi paremmin keskittyen makrofagien erilaistumisen väliseen vuorovaikutukseen vakaan tilan ja sairauteen liittyvien signaalien, aikaan ja niiden osuuteen homeostaasissa tai taudin etenemisessä.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

tausta

Makrofagit, kudosten vartiosolut, joita esiintyy eri elimissä kaikkialla kehossa, puhdistavat ympäristöään fagosytoimalla solumateriaalia ja säätelemällä kudosten korjausta ja ylläpitoa. Kuitenkin monosyyteistä peräisin olevat makrofagit (mo-mac) ja kudoksessa asuvat makrofagit (RTM), kaksi makrofagien alaryhmää, eroavat kehityksen, terveyden ja sairauden aikana.

Mo-Macin ja RTM:n erottavien transkriptio-ohjelmien hankinta ja soveltaminen on ratkaisevan tärkeää, jotta voidaan ymmärtää, milloin ja missä ontogenia (eli kehitysalkuperä) on tärkeää. Kaikilla kolmella tekijällä on rooli - sytokiinien saatavuus, homeostaattisten vihjeiden ja sairauteen liittyvien signaalien tasapaino sekä biologinen aika. Lisätutkimusta tarvitaan näiden ohjelmien hankintajärjestyksen selvittämiseksi ja kuinka niiden induktio voisi edelleen monipuolistaa monosyyttien erilaistumisrataa RTM:eiksi vakaassa tilassa ja Mo-Macseihin sairauden aikana.

Tutkimus ja sen tulokset

Tässä tutkimuksessa tutkijat tekivät yhteenvedon RTM:iden ainutlaatuisista ydintoiminnallisuuksista eri kudoksissa, erityyppisistä RTM:istä ja niiden kudosspesifisistä toiminnoista. Lisäksi he havainnollistivat, kuinka ne eroavat Mo-Macin toiminnallisista vaikutuksista taudin etenemiseen. Itse asiassa he havaitsivat, että RTM: t ovat homeostaasin portinvartijoita.

Hippokampuksessa, munuaisissa ja yleisimmin luuytimessä, maksassa ja pernassa makrofagit ja Kupffer-solut (KC) tarkkailevat erytropoieettisen syklin alkua ja loppua. Se on klassinen esimerkki siitä, kuinka erilaiset RTM:t puhdistavat soluytimiä ja roskia kehityksen aikana ja poistavat sen jälkeen muita immuunisoluja.

Tärkeiden elinten suojaaminen

Microglia, keskushermoston (CNS) tärkein RTM-tyyppi, näyttelee kattavaa roolia hermosolujen terveyden hallinnassa. Esimerkiksi mikrogliat liittyvät neurovaskulaariseen yksikköön (NVU) moduloimaan verenkiertoa ja ravinteiden toimitusta hermosoluihin ja muihin gliasoluihin. Ne myös fagosytoivat kuolevia hermosoluja. Vielä tärkeämpää on, että tämä suhde ei ole täysin yksisuuntainen; Siksi CNS- ja PNS-neuronit edistävät makrofagien eloonjäämistä tuottamalla kasvutekijöitä, kuten interleukiini-34:ää (IL-34).

Samoin RTM:t ylläpitävät verisuonten eheyttä. Klassinen esimerkki tästä on, kuinka ihmisen sydämessä olevat RTM:t, joita kutsutaan perivaskulaarisiksi ja sydämen makrofageiksi, uusiutuvat paikallisesti ja toimivat yhdessä ylläpitääkseen sydämen toimintaa ja verisuonten sävyä ääreiskudoksissa. Ne stimuloivat angiogeneesiä ja kardiomyosyyttien lisääntymistä. Lisäksi ne ylläpitävät sydämen sähkönjohtavuutta ja aineenvaihdunnan terveyttä poistamalla sydämestä peräisin olevia eksofereja roskamitokondrioista fagosyyttireseptorityrosiiniproteiinikinaasin (MerTK) kautta.

Ihon ja limakalvojen sisäiset pinnat ovat alttiimpia mikrobien tunkeutumiselle, ja RTM:t taistelevat taudinaiheuttajia vastaan. Esimerkiksi alveolaariset makrofagit, jotka kulkeutuvat keuhkojen sieppausalueen ilma-neste-ilma-rajapintaa pitkin ja sisältävät bakteereja tai viruksilla infektoituneita soluja erilaistumista edistävien tekijöiden, kuten granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivan tekijän (GM-CSF), läsnä ollessa. Ne estävät myös patogeenisen ja systeemisen tulehduksen vaikuttamatta synnynnäiseen immuunivasteeseen infektioita vastaan, mikä estää tarpeetonta kudosten tuhoutumista.

Monosyyteistä peräisin olevat RTM:t suojaavat myös kudosten homeostaasia. Huomattavaa on, että aivot ylläpitävät alkiosta peräisin olevien RTM:ien alkuperäistä poolia koko elämän ajan. Jopa sydämessä, haimassa tai suolistossa monosyyteistä peräisin olevien RTM:ien osuus kasvaa ajan myötä. Ikääntyminen ja muutokset mikrobiomissa heikentävät kuitenkin niiden itsensä uusiutumiskykyä ja kykyä tunkeutua esiin nouseviin markkinaraoihin ja asua niitä. Siksi kiertävät monosyytit eroavat verisuonistosta muodostaen uusia RTM:itä ja säilyttäen markkinaraon eheyden biologisesti ajasta riippuvaisella tavalla.

Makrofagien ontogeneettisyys on enemmän kuin vain kehitysalkuperä

Solujen ontogeneettisyys, alkiosta tai luuytimestä johdettu, on enemmän kuin merkintä kehityksen alkuperästä, iästä tai kudostyypistä. Tutkimukset ovat karakterisoineet ontogeneettisesti erillisten makrofagien käyttämiä molekyyliohjelmia ja niiden myötävaikutusta taudin patogeneesiin, mutta paljon pienemmällä tarkkuudella.

Piste, jossa homeostaattinen erilaistuminen tulee epätodennäköiseksi ja signaalit, jotka johtavat ei-homeostaattiseen erilaistumiseen, alkavat ylittää makrofagien markkinaraot, voi määrittää, missä määrin Mo-Macin tietyt sairauteen liittyvät molekyyliohjelmat aktivoituvat ja vaikuttaa taudin etenemiseen. On todellakin tärkeää tutkia vihjeitä, jotka tekevät Mo-Macsista patogeenisiä tauteja aiheuttavia tekijöitä sairaissa kudoksissa.

Useat sairauteen liittyvät signaalit, kuten tulehdusta edistävät sytokiinit, alarmiinit ja vaurioihin liittyvät ja patogeeneihin liittyvät molekyylimallit (DAMP:t ja PAMP:t), värväävät ylimääräisiä tulehduksellisia monosyyttejä kudoksiin. Vakavan ja kroonisen sairauden aikana RTM:t eivät kestä jatkuvaa tulehdusta, mikä johtaa kudosesteen aktivoitumiseen ja kuolemaan.

Johtopäätökset

On epäselvää, milloin rekrytoidut Mo-Macit auttoivat RTM:ien uudelleen asuttamista taudin toipumisen aikana. Näiden Mo-Macien laajempi kokoelma eri kudoksissa muodostaa kuitenkin varmasti useita sairaustiloja. Sairauden puhkeaminen johtaa usein RTM-solujen ja kiertävien monosyyttien kuolemaan, jolloin syntyy tyhjiä RTM-rakoja. Mutta toisin kuin makrofagit, jotka kylvävät kudosta sen ontogeneesissä, nämä Mo-Macit kohtaavat tietyn ympäristön ja reagoivat tulehduksellisiin ja sairauskohtaisiin vihjeisiin, jotka vääristävät niiden erilaistumista ja saavat aikaan molekyyliohjelmien ohjelmistojen ilmentymisen, jotka lisäävät sairaustiloja. Itse asiassa Mo-Macin rekrytointi on korkea hinta.

Nämä havainnot korostavat makrofagien ontogeneesin ja kehityspolkujen käytön tarkentamisen tärkeyttä ottaen huomioon monosyyttien rekrytoinnin ja erilaistumisen kinetiikka ja kuinka tämä vaikuttaa niiden kykyyn palata "epätavanomaisiin" monosyyteistä peräisin oleviin RTM:eihin taudin ratkaisemisen jälkeen. Tärkeintä on kehittää ymmärrys siitä, kuinka alkioista tai monosyyteistä johdettujen RTM-solujen markkinarakopohjaista muodostumista ja niiden puuttumista Mo-Maceissa, joissa on taudin vaivaamia markkinarakoja, voitaisiin moduloida taudinratkaisuohjelmien valitsemiseksi. Viime kädessä on ratkaisevan tärkeää tunnistaa luotettavat markkerit, jotka erottavat RTM-alaryhmät ja tauteihin liittyvän Mo-Macien poolin.

Konservoituneiden Mo-Mac-ohjelmien tunnistaminen sairaustiloissa ja useissa kudoksissa voi paljastaa ehdokaskohteita, jotka voisivat olla ihanteellisia terapeuttiseen modulaatioon. Esimerkkejä ovat TREM2-ohjelma (Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2). Yhteenvetona voidaan todeta, että tarvitaan lisää kuvaavaa profilointia ja toiminnallisia tutkimuksia makrofagien heterogeenisyyden hyödyntämiseksi terveydessä ja sairauksissa.

Viite:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.