Quel rôle jouent l’origine, la fonction et l’hétérogénéité des macrophages dans la santé et la maladie ?

Quel rôle jouent l’origine, la fonction et l’hétérogénéité des macrophages dans la santé et la maladie ?

Dans une étude récemment publiée dans cellule les chercheurs ont examiné la richesse des informations disponibles sur l'hétérogénéité des macrophages tissulaires. Ils ont recherché un cadre conceptuel pour mieux comprendre les origines et les fonctions de divers macrophages, en se concentrant sur l'interaction entre la différenciation des macrophages au milieu des signaux à l'état d'équilibre et associés à la maladie, le temps et leur contribution à l'homéostasie ou à la progression de la maladie.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

arrière-plan

Les macrophages, cellules sentinelles des tissus présents dans divers organes du corps, nettoient leur environnement en phagocytant le matériel cellulaire et en régulant la réparation et l'entretien des tissus. Cependant, les macrophages dérivés de monocytes (mo-mac) et les macrophages résidant dans les tissus (RTM), deux sous-groupes de macrophages, diffèrent au cours du développement, de la santé et de la maladie.

L'acquisition et l'application des programmes de transcription qui distinguent les Mo-Mac des RTM sont essentielles pour comprendre quand et où l'ontogenèse (c'est-à-dire l'origine du développement) est importante. Les trois facteurs jouent un rôle : la disponibilité des cytokines, l’équilibre des signaux homéostatiques et des signaux associés à la maladie, ainsi que le temps biologique. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour découvrir l'ordre d'acquisition de ces programmes et comment leur induction pourrait diversifier davantage la trajectoire de différenciation des monocytes en RTM à l'état d'équilibre et en Mo-Mac au cours de la maladie.

L'étude et ses résultats

Dans la présente étude, les chercheurs ont résumé les fonctionnalités de base uniques des RTM dans différents tissus, différents types de RTM et leurs activités spécifiques aux tissus. En outre, ils ont illustré en quoi ils diffèrent des contributions fonctionnelles des Mo-Mac à la progression de la maladie. En fait, ils ont observé que les RTM sont les gardiens de l’homéostasie.

Dans l'hippocampe, les reins et le plus souvent la moelle osseuse, le foie et la rate, les macrophages et les cellules de Kupffer (KC) surveillent respectivement le début et la fin du cycle érythropoïétique. Il s’agit d’un exemple classique de la façon dont différents RTM éliminent les noyaux et les débris cellulaires au cours du développement et éliminent ensuite d’autres cellules immunitaires.

Protection des organes vitaux

Les microglies, le principal type de RTM du système nerveux central (SNC), jouent un rôle complet dans la gestion de la santé neuronale. Par exemple, les microglies rejoignent l’unité neurovasculaire (NVU) pour moduler le flux sanguin et l’apport de nutriments aux neurones et autres cellules gliales. Ils phagocytent également les cellules nerveuses mourantes. Plus important encore, cette relation n’est pas strictement unidirectionnelle ; Par conséquent, les neurones du SNC et du SNP favorisent la survie des macrophages en produisant des facteurs de croissance tels que l'interleukine-34 (IL-34).

De même, les RTM maintiennent l’intégrité vasculaire. Un exemple classique de ceci est la manière dont les RTM du cœur humain, appelés macrophages périvasculaires et cardiaques, s'auto-renouvellent localement et travaillent ensemble pour maintenir la fonction cardiaque et le tonus vasculaire dans les tissus périphériques. Ils stimulent l'angiogenèse et la prolifération des cardiomyocytes. De plus, ils maintiennent la conductivité électrique cardiaque et la santé métabolique en éliminant les exophes d'origine cardiaque des mitochondries indésirables via le récepteur phagocytaire tyrosine protéine kinase (MerTK).

Les surfaces de la peau et des muqueuses internes sont les plus vulnérables à l’invasion microbienne, et les RTM combattent ici les agents pathogènes. Par exemple, les macrophages alvéolaires migrant le long de l’interface air-liquide-air du poumon capturent et contiennent des bactéries ou des cellules infectées par un virus en présence de facteurs de différenciation tels que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF). Ils préviennent également l’inflammation pathogène et systémique sans affecter la réponse immunitaire innée à l’infection, empêchant ainsi une destruction inutile des tissus.

Les RTM dérivés des monocytes protègent également l’homéostasie des tissus. Remarquablement, le cerveau maintient le pool natif de RTM d’origine embryonnaire tout au long de la vie. Même dans le cœur, le pancréas ou l’intestin, la proportion de RTM dérivés des monocytes augmente avec le temps. Cependant, le vieillissement et les modifications du microbiome réduisent leur capacité d’auto-renouvellement et leur capacité à pénétrer et à coloniser les niches émergentes. Par conséquent, les monocytes en circulation se différencient du système vasculaire pour former de nouveaux RTM et maintenir l’intégrité de la niche d’une manière biologique en fonction du temps.

L’ontogenèse des macrophages est plus qu’une simple origine développementale

L’ontogénie cellulaire, embryonnaire ou dérivée de la moelle osseuse, est plus qu’une simple notation de l’origine développementale, de l’âge ou du type de tissu. Des études ont caractérisé les programmes moléculaires utilisés par des macrophages ontogènement distincts et la manière dont ils contribuent à la pathogenèse de la maladie, mais avec beaucoup moins de précision.

Le moment où la différenciation homéostatique devient improbable et où les signaux conduisant à une différenciation non homéostatique commencent à submerger les niches des macrophages peut déterminer le degré auquel les programmes moléculaires spécifiques des Mo-Mac associés à la maladie sont activés et influencent la progression de la maladie. En effet, il est crucial d’étudier les indices qui font que les Mo-Macs sont à l’origine de maladies pathogènes dans les tissus malades.

Un certain nombre de signaux associés à la maladie, tels que les cytokines pro-inflammatoires, les alarmines et les modèles moléculaires associés aux dommages et aux agents pathogènes (DAMP et PAMP), recrutent un excès de monocytes inflammatoires dans les tissus. Lors d’une maladie grave ou chronique, les RTM ne peuvent pas résister à une inflammation continue, entraînant l’activation de la barrière tissulaire et la mort.

Conclusions

On ne sait pas exactement quand les Mo-Mac recrutés aident à repeupler les RTM pendant la guérison de la maladie. Cependant, la collection plus large de ces Mo-Mac dans différents tissus façonne certainement plusieurs états pathologiques. L’apparition de la maladie entraîne souvent la mort des RTM et des monocytes en circulation, créant ainsi des niches RTM vacantes. Mais contrairement aux macrophages qui ensemencent les tissus au cours de leur ontogenèse, ces Mo-Mac rencontrent un milieu spécifique et répondent à des signaux inflammatoires et spécifiques à une maladie qui déforment leur différenciation et incitent à l'expression de répertoires de programmes moléculaires qui déterminent davantage les états pathologiques. En fait, le recrutement de Mo-Mac coûte cher.

Ces observations soulignent l’importance d’affiner l’utilisation de l’ontogenèse et des voies de développement des macrophages, en tenant compte de la cinétique du recrutement et de la différenciation des monocytes et de la manière dont cela affecte leur capacité à revenir aux RTM « non conventionnels » dérivés des monocytes après la résolution de la maladie. Le plus important est de comprendre comment la formation basée sur des niches de RTM embryonnaires ou dérivés de monocytes et leur absence pour les Mo-Mac hébergeant des niches affectées par la maladie pourraient être modulées pour sélectionner des programmes de résolution de maladies. En fin de compte, il sera crucial d’identifier des marqueurs fiables permettant de distinguer les sous-groupes de RTM et le pool de Mo-Mac liés à la maladie.

L'identification de programmes Mo-Mac conservés dans des états pathologiques et dans plusieurs tissus pourrait révéler des cibles candidates qui pourraient être idéales pour la modulation thérapeutique. Les exemples incluent le programme TREM2 (Trigging Receptor Expressed On Myeloid Cells 2). En conclusion, d’autres profils descriptifs et études fonctionnelles sont nécessaires pour exploiter l’hétérogénéité des macrophages en matière de santé et de maladie.

Référence:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

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