Kakvu ulogu imaju podrijetlo, funkcija i heterogenost makrofaga u zdravlju i bolesti?

Kakvu ulogu imaju podrijetlo, funkcija i heterogenost makrofaga u zdravlju i bolesti?

U nedavno objavljenoj studiji u ćelija istraživači su ispitali obilje dostupnih informacija o heterogenosti tkivnih makrofaga. Oni su slijedili konceptualni okvir za bolje razumijevanje podrijetla i funkcija različitih makrofaga, usredotočujući se na međuigru između diferencijacije makrofaga usred stabilnog stanja i signala povezanih s bolešću, vrijeme i njihov doprinos homeostazi ili progresiji bolesti.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

pozadina

Makrofagi, stanice čuvari tkiva prisutne u raznim organima u cijelom tijelu, čiste svoj okoliš fagocitozom staničnog materijala i reguliranjem popravka i održavanja tkiva. Međutim, makrofagi porijeklom iz monocita (mo-mac) i makrofagi koji žive u tkivima (RTM), dvije podskupine makrofaga, razlikuju se tijekom razvoja, zdravlja i bolesti.

Stjecanje i primjena transkripcijskih programa koji razlikuju Mo-Mac od RTM-a ključni su za razumijevanje kada i gdje je ontogeneza (tj. razvojno podrijetlo) važna. Sva tri čimbenika igraju ulogu - dostupnost citokina, ravnoteža homeostatskih znakova i signala povezanih s bolešću te biološko vrijeme. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se otkrio redoslijed preuzimanja ovih programa i kako bi njihova indukcija mogla dodatno diverzificirati putanju diferencijacije monocita u RTM u stabilnom stanju i Mo-Mac tijekom bolesti.

Studija i njeni rezultati

U ovoj studiji istraživači su saželi jedinstvene temeljne funkcije RTM-a u različitim tkivima, različite vrste RTM-a i njihove aktivnosti specifične za tkiva. Nadalje, ilustrirali su kako se razlikuju od funkcionalnih doprinosa Mo-Mac-a progresiji bolesti. Zapravo, primijetili su da su RTM-ovi vratari homeostaze.

U hipokampusu, bubregu, a najčešće koštanoj srži, jetri i slezeni, makrofagi i Kupfferove stanice (KC) nadziru početak odnosno kraj eritropoetskog ciklusa. To je klasičan primjer kako različiti RTM-ovi čiste stanične jezgre i ostatke tijekom razvoja i potom eliminiraju druge imunološke stanice.

Zaštita vitalnih organa

Mikroglija, glavna vrsta RTM u središnjem živčanom sustavu (SŽS), igra sveobuhvatnu ulogu u upravljanju zdravljem neurona. Na primjer, mikroglija se pridružuje neurovaskularnoj jedinici (NVU) kako bi modulirala protok krvi i isporuku hranjivih tvari neuronima i drugim glija stanicama. Oni također fagocitiraju umiruće živčane stanice. Što je još važnije, ovaj odnos nije striktno jednosmjeran; Stoga neuroni CNS-a i PNS-a potiču preživljavanje makrofaga stvaranjem čimbenika rasta kao što je interleukin-34 (IL-34).

Isto tako, RTM održavaju vaskularni integritet. Klasičan primjer ovoga je kako se RTM u ljudskom srcu, zvani perivaskularni i srčani makrofagi, lokalno samoobnavljaju i rade zajedno na održavanju srčane funkcije i vaskularnog tonusa u perifernim tkivima. Stimuliraju angiogenezu i proliferaciju kardiomiocita. Osim toga, održavaju električnu vodljivost srca i metaboličko zdravlje eliminirajući egzofere koji potiču iz srca iz neželjenih mitohondrija putem fagocitnog receptora tirozin protein kinaze (MerTK).

Koža i unutarnje sluznice najosjetljivije su na invaziju mikroba, a RTM-ovi se ovdje bore protiv patogena. Na primjer, alveolarni makrofagi koji migriraju duž sučelja zrak-tekućina-zrak pluća hvataju i sadrže bakterije ili virusom zaražene stanice u prisutnosti čimbenika pro-diferencijacije kao što je čimbenik stimulacije kolonija granulocita-makrofaga (GM-CSF). Oni također sprječavaju patogene i sistemske upale bez utjecaja na urođeni imunološki odgovor na infekciju, čime se sprječava nepotrebno uništavanje tkiva.

RTM-ovi izvedeni iz monocita također štite homeostazu tkiva. Nevjerojatno, mozak održava izvorni fond embrionalno izvedenih RTM-ova tijekom života. Čak iu srcu, gušterači ili crijevima, udio RTM-ova izvedenih iz monocita s vremenom se povećava. Međutim, starenje i promjene u mikrobiomu smanjuju njihovu sposobnost samoobnavljanja i sposobnost ulaska i naseljavanja novonastalih niša. Stoga se cirkulirajući monociti diferenciraju iz vaskulature kako bi formirali nove RTM-ove i održali integritet niše na način ovisan o biološkom vremenu.

Ontogenija makrofaga je više od samog razvojnog podrijetla

Stanična ontogeneza, embrionalna ili iz koštane srži, više je od oznake razvojnog podrijetla, dobi ili vrste tkiva. Studije su karakterizirale molekularne programe koje koriste ontogenetski različiti makrofagi i kako oni doprinose patogenezi bolesti, ali s puno manjom preciznošću.

Točka u kojoj homeostatska diferencijacija postaje malo vjerojatna i signali koji pokreću nehomeostatsku diferencijaciju počnu preplavljivati ​​niše makrofaga može odrediti stupanj do kojeg su specifični molekularni programi Mo-Mac-a povezani s bolešću aktivirani i utjecati na napredovanje bolesti. Doista, ključno je istražiti tragove koji Mo-Macs čine pokretačima patogenih bolesti u oboljelim tkivima.

Brojni signali povezani s bolešću kao što su proupalni citokini, alarmini i molekularni obrasci povezani s oštećenjem i patogenom (DAMP i PAMP) regrutiraju višak upalnih monocita u tkiva. Tijekom teške i kronične bolesti, RTM ne mogu izdržati kontinuiranu upalu, što dovodi do aktivacije tkivne barijere i smrti.

Zaključci

Nejasno je kada točno regrutirani Mo-Mac-ovi pomažu u ponovnom naseljavanju RTM-ova tijekom oporavka od bolesti. Međutim, šira zbirka ovih Mo-Mac-ova u različitim tkivima zasigurno oblikuje nekoliko bolesnih stanja. Početak bolesti često rezultira smrću RTM-a i cirkulirajućih monocita, stvarajući slobodne niše RTM-a. Ali za razliku od makrofaga koji sjeme tkivo u njegovoj ontogenezi, ovi Mo-Mac-ovi susreću se sa specifičnim miljeom i reagiraju na upalne znakove i znakove specifične za bolest koji iskrivljuju njihovu diferencijaciju i potiču izražavanje repertoara molekularnih programa koji dalje pokreću bolesna stanja. Zapravo, regrutiranje Mo-Maca ima visoku cijenu.

Ova opažanja naglašavaju važnost poboljšanja upotrebe ontogeneze i razvojnih putova makrofaga, uzimajući u obzir kinetiku regrutiranja i diferencijacije monocita i kako to utječe na njihovu sposobnost da se vrate na "nekonvencionalne" RTM-ove izvedene iz monocita nakon razrješenja bolesti. Najvažnije je razviti razumijevanje kako se formiranje embrionalnih ili monocitnih RTM-ova izvedenih iz niša i njihova odsutnost za Mo-Macove u kojima se nalaze niše zahvaćene bolešću mogu modulirati za odabir programa za rješavanje bolesti. U konačnici, bit će ključno identificirati pouzdane markere koji razlikuju podskupine RTM-ova i skupinu Mo-Mac-ova povezanih s bolešću.

Identifikacija očuvanih Mo-Mac programa u bolesnim stanjima i višestrukim tkivima mogla bi otkriti kandidate za ciljeve koji bi mogli biti idealni za terapijsku modulaciju. Primjeri uključuju program aktiviranja receptora izraženog na mijeloidnim stanicama 2 (TREM2). Zaključno, potrebna su daljnja deskriptivna profiliranja i funkcionalne studije kako bi se iskoristila heterogenost makrofaga u zdravlju i bolesti.

Referenca:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.