Che ruolo giocano l’origine, la funzione e l’eterogeneità dei macrofagi nella salute e nella malattia?

Che ruolo giocano l’origine, la funzione e l’eterogeneità dei macrofagi nella salute e nella malattia?

In uno studio recentemente pubblicato su cella i ricercatori hanno esaminato la ricchezza di informazioni disponibili sull'eterogeneità dei macrofagi tissutali. Hanno perseguito un quadro concettuale per comprendere meglio le origini e le funzioni dei diversi macrofagi, concentrandosi sull'interazione tra la differenziazione dei macrofagi tra segnali allo stato stazionario e associati alla malattia, il tempo e il loro contributo all'omeostasi o alla progressione della malattia.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

sfondo

I macrofagi, cellule sentinella dei tessuti presenti in vari organi del corpo, puliscono il loro ambiente fagocitando il materiale cellulare e regolando la riparazione e il mantenimento dei tessuti. Tuttavia, i macrofagi derivati ​​​​da monociti (mo-mac) e i macrofagi residenti nei tessuti (RTM), due sottogruppi di macrofagi, differiscono durante lo sviluppo, la salute e la malattia.

L'acquisizione e l'applicazione dei programmi trascrizionali che distinguono i Mo-Mac dagli RTM sono fondamentali per comprendere quando e dove l'ontogenesi (cioè l'origine dello sviluppo) è importante. Tutti e tre i fattori svolgono un ruolo: la disponibilità di citochine, l'equilibrio tra segnali omeostatici e segnali associati alla malattia e il tempo biologico. Sono necessarie ulteriori ricerche per scoprire l'ordine di acquisizione di questi programmi e come la loro induzione potrebbe diversificare ulteriormente la traiettoria di differenziazione dei monociti in RTM allo stato stazionario e Mo-Mac durante la malattia.

Lo studio e i suoi risultati

Nel presente studio, i ricercatori hanno riassunto le funzionalità principali uniche delle RTM in diversi tessuti, i diversi tipi di RTM e le loro attività tessuto-specifiche. Inoltre, hanno illustrato come differiscono dai contributi funzionali dei Mo-Mac alla progressione della malattia. In effetti, hanno osservato che le RTM sono custodi dell’omeostasi.

Nell’ippocampo, nei reni e, più comunemente, nel midollo osseo, nel fegato e nella milza, i macrofagi e le cellule di Kupffer (KC) monitorano rispettivamente l’inizio e la fine del ciclo eritropoietico. È un classico esempio di come diversi RTM eliminano i nuclei e i detriti delle cellule durante lo sviluppo e successivamente eliminano altre cellule immunitarie.

Protezione degli organi vitali

Le microglia, il principale tipo di RTM nel sistema nervoso centrale (SNC), svolgono un ruolo globale nella gestione della salute neuronale. Ad esempio, le microglia si uniscono all’unità neurovascolare (NVU) per modulare il flusso sanguigno e l’apporto di nutrienti ai neuroni e ad altre cellule gliali. Inoltre fagocitano le cellule nervose morenti. Ancora più importante, questa relazione non è strettamente unidirezionale; Pertanto, i neuroni del sistema nervoso centrale e del sistema nervoso centrale promuovono la sopravvivenza dei macrofagi producendo fattori di crescita come l'interleuchina-34 (IL-34).

Allo stesso modo, gli RTM mantengono l’integrità vascolare. Un classico esempio di ciò è il modo in cui gli RTM nel cuore umano, chiamati macrofagi perivascolari e cardiaci, si auto-rinnovano localmente e lavorano insieme per mantenere la funzione cardiaca e il tono vascolare nei tessuti periferici. Stimolano l'angiogenesi e la proliferazione dei cardiomiociti. Inoltre, mantengono la conduttività elettrica cardiaca e la salute metabolica eliminando gli esoferi di derivazione cardiaca dai mitocondri spazzatura tramite la proteina chinasi tirosina del recettore fagocitico (MerTK).

La pelle e le superfici delle mucose interne sono le più vulnerabili all'invasione microbica e qui gli RTM combattono gli agenti patogeni. Ad esempio, i macrofagi alveolari che migrano lungo l'interfaccia aria-liquido-aria del polmone catturano e contengono batteri o cellule infettate da virus in presenza di fattori pro-differenziazione come il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF). Prevengono inoltre l’infiammazione patogena e sistemica senza influenzare la risposta immunitaria innata alle infezioni, prevenendo così la distruzione non necessaria dei tessuti.

Le RTM derivate dai monociti proteggono anche l'omeostasi dei tessuti. Sorprendentemente, il cervello mantiene il pool nativo di RTM di derivazione embrionale per tutta la vita. Anche nel cuore, nel pancreas o nell’intestino, la percentuale di RTM derivate dai monociti aumenta nel tempo. Tuttavia, l’invecchiamento e i cambiamenti nel microbioma riducono la loro capacità di autorinnovamento e la capacità di entrare e colonizzare nicchie emergenti. Pertanto, i monociti circolanti si differenziano dal sistema vascolare per formare nuovi RTM e mantenere l'integrità della nicchia in modo biologico dipendente dal tempo.

L’ontogenesi dei macrofagi è più di una semplice origine evolutiva

L'ontogenesi cellulare, derivata dall'embrione o dal midollo osseo, è più di una semplice indicazione dell'origine dello sviluppo, dell'età o del tipo di tessuto. Gli studi hanno caratterizzato i programmi molecolari utilizzati dai macrofagi ontogeneticamente distinti e il modo in cui contribuiscono alla patogenesi della malattia, ma con molta meno precisione.

Il punto in cui la differenziazione omeostatica diventa improbabile e i segnali che guidano la differenziazione non omeostatica iniziano a sopraffare le nicchie dei macrofagi può determinare il grado in cui vengono attivati ​​specifici programmi molecolari di Mo-Mac associati alla malattia e influenzare la progressione della malattia. In effetti, è fondamentale indagare sugli indizi che rendono i Mo-Mac fattori patogeni nei tessuti malati.

Un certo numero di segnali associati alla malattia come citochine proinfiammatorie, allarmine e modelli molecolari associati al danno e associati ai patogeni (DAMP e PAMP) reclutano monociti infiammatori in eccesso nei tessuti. Durante le malattie gravi e croniche, le RTM non possono resistere all’infiammazione continua, portando all’attivazione della barriera tissutale e alla morte.

Conclusioni

Non è chiaro esattamente quando i Mo-Mac reclutati aiutano a ripopolare gli RTM durante il recupero dalla malattia. Tuttavia, la più ampia raccolta di questi Mo-Mac in diversi tessuti dà sicuramente luogo a diversi stati patologici. L'esordio della malattia spesso provoca la morte degli RTM e dei monociti circolanti, creando nicchie RTM vacanti. Ma a differenza dei macrofagi che seminano il tessuto nella sua ontogenesi, questi Mo-Mac incontrano un ambiente specifico e rispondono a segnali infiammatori e specifici della malattia che distorcono la loro differenziazione e stimolano l’espressione di repertori di programmi molecolari che guidano ulteriormente gli stati patologici. In effetti, reclutare Mo-Mac ha un prezzo elevato.

Queste osservazioni sottolineano l’importanza di affinare l’uso dell’ontogenesi e dei percorsi di sviluppo dei macrofagi, tenendo conto della cinetica del reclutamento e della differenziazione dei monociti e di come ciò influisca sulla loro capacità di ritornare a RTM “non convenzionali” derivate dai monociti dopo la risoluzione della malattia. La cosa più importante è sviluppare una comprensione di come la formazione basata su nicchia di RTM derivate da embrioni o monociti e la loro assenza di Mo-Mac che ospitano nicchie colpite dalla malattia potrebbe essere modulata per selezionare programmi di risoluzione della malattia. In definitiva, sarà fondamentale identificare marcatori affidabili che distinguano i sottogruppi di RTM e il pool di Mo-Mac correlati alla malattia.

L'identificazione di programmi Mo-Mac conservati in stati patologici e in più tessuti potrebbe rivelare bersagli candidati ideali per la modulazione terapeutica. Gli esempi includono il programma TREM2 (Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2). In conclusione, sono necessari ulteriori studi funzionali e di profilazione descrittiva per sfruttare l'eterogeneità dei macrofagi in salute e in malattia.

Riferimento:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

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