Kokį vaidmenį sveikatai ir ligoms vaidina makrofagų kilmė, funkcija ir nevienalytiškumas?

Kokį vaidmenį sveikatai ir ligoms vaidina makrofagų kilmė, funkcija ir nevienalytiškumas?

Neseniai paskelbtame tyrime ląstelė mokslininkai ištyrė gausybę turimos informacijos apie audinių makrofagų nevienalytiškumą. Jie siekė konceptualaus pagrindo, kad geriau suprastų įvairių makrofagų kilmę ir funkcijas, daugiausia dėmesio skirdami makrofagų diferenciacijos sąveikai tarp pastovios būsenos ir su liga susijusių signalų, laiku ir jų indėliui į homeostazę ar ligos progresavimą.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

fone

Makrofagai, audinių kontrolinės ląstelės, esančios įvairiuose organuose visame kūne, valo aplinką fagocituodami ląstelinę medžiagą ir reguliuodami audinių taisymą bei priežiūrą. Tačiau iš monocitų gauti makrofagai (mo-mac) ir audiniuose gyvenantys makrofagai (RTM), du makrofagų pogrupiai, skiriasi vystymosi, sveikatos ir ligų metu.

Transkripcijos programų, išskiriančių Mo-Mac nuo RTM, įsigijimas ir taikymas yra labai svarbus norint suprasti, kada ir kur yra svarbi ontogenija (ty vystymosi kilmė). Visi trys veiksniai vaidina svarbų vaidmenį – citokinų prieinamumas, homeostatinių užuominų ir su liga susijusių signalų pusiausvyra bei biologinis laikas. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų atskleista šių programų įsigijimo tvarka ir kaip jų indukcija gali dar labiau įvairinti monocitų diferenciacijos trajektoriją į RTM esant pastoviai būsenai ir Mo-Macs ligos metu.

Tyrimas ir jo rezultatai

Šiame tyrime mokslininkai apibendrino unikalias pagrindines RTM funkcijas skirtinguose audiniuose, skirtingų tipų RTM ir jų specifinę veiklą. Be to, jie parodė, kaip jie skiriasi nuo funkcinio Mo-Macs indėlio į ligos progresavimą. Tiesą sakant, jie pastebėjo, kad RTM yra homeostazės vartai.

Hipokampe, inkstuose ir dažniausiai kaulų čiulpuose, kepenyse ir blužnyje makrofagai ir Kupffer ląstelės (KC) atitinkamai stebi eritropoetinio ciklo pradžią ir pabaigą. Tai klasikinis pavyzdys, kaip skirtingi RTM vystymosi metu išvalo ląstelių branduolius ir šiukšles, o vėliau pašalina kitas imunines ląsteles.

Gyvybiškai svarbių organų apsauga

Microglia, pagrindinis RTM tipas centrinėje nervų sistemoje (CNS), atlieka visapusišką vaidmenį valdant neuronų sveikatą. Pavyzdžiui, mikroglijos prisijungia prie neurovaskulinio vieneto (NVU), kad moduliuotų kraujotaką ir maistinių medžiagų tiekimą į neuronus ir kitas glijos ląsteles. Jie taip pat fagocituoja mirštančias nervų ląsteles. Dar svarbiau, kad šie santykiai nėra griežtai vienakrypčiai; Todėl CNS ir PNS neuronai skatina makrofagų išgyvenimą gamindami augimo faktorius, tokius kaip interleukinas-34 (IL-34).

Taip pat RTM palaiko kraujagyslių vientisumą. Klasikinis pavyzdys yra tai, kaip žmogaus širdyje esantys RTM, vadinami perivaskuliniais ir širdies makrofagais, lokaliai atsinaujina ir veikia kartu, kad išlaikytų širdies funkciją ir kraujagyslių tonusą periferiniuose audiniuose. Jie stimuliuoja angiogenezę ir kardiomiocitų dauginimąsi. Be to, jie palaiko širdies elektrinį laidumą ir medžiagų apykaitos sveikatą, pašalindami iš širdies susidariusius egzoferus iš nepageidaujamų mitochondrijų per fagocitinių receptorių tirozino baltymų kinazę (MerTK).

Oda ir vidiniai gleivinės paviršiai yra labiausiai pažeidžiami mikrobų invazijos, o RTM čia kovoja su patogenais. Pavyzdžiui, alveoliniai makrofagai, migruojantys išilgai plaučių gaudymo oro-skysčio-oro sąsajos ir turi bakterijų arba virusu užkrėstų ląstelių, esant diferenciacijos veiksniams, tokiems kaip granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius (GM-CSF). Jie taip pat apsaugo nuo patogeninio ir sisteminio uždegimo, nepaveikdami įgimto imuninio atsako į infekciją, taip užkertant kelią nereikalingam audinių sunaikinimui.

Monocitų kilmės RTM taip pat apsaugo audinių homeostazę. Pažymėtina, kad smegenys visą gyvenimą išlaiko embrioniškai gautų RTM bazę. Netgi širdyje, kasoje ar žarnyne iš monocitų gautų RTM dalis laikui bėgant didėja. Tačiau senėjimas ir mikrobiomo pokyčiai mažina jų savarankiško atsinaujinimo gebėjimą ir gebėjimą patekti į atsirandančias nišas ir kolonizuotis. Todėl cirkuliuojantys monocitai skiriasi nuo kraujagyslių, kad suformuotų naujus RTM ir išlaikytų nišos vientisumą biologiškai priklausomu nuo laiko.

Makrofagų ontogeniškumas yra daugiau nei tik vystymosi kilmė

Ląstelių ontogeniškumas, gautas iš embriono ar kaulų čiulpų, yra daugiau nei vystymosi kilmės, amžiaus ar audinio tipo žymėjimas. Tyrimai apibūdino molekulines programas, kurias naudoja ontogenetiškai skirtingi makrofagai, ir kaip jos prisideda prie ligos patogenezės, tačiau daug mažiau tiksliai.

Taškas, kai homeostatinė diferenciacija tampa mažai tikėtina, o signalai, skatinantys nehomeostatinę diferenciaciją, pradeda užgožti makrofagų nišas, gali nulemti, kiek suaktyvėja specifinės su liga susijusios Mo-Macs molekulinės programos ir turi įtakos ligos progresavimui. Iš tiesų, labai svarbu ištirti įkalčius, dėl kurių Mo-Macs yra patogeninių ligų sukėlėjai sergančiuose audiniuose.

Daugybė su liga susijusių signalų, tokių kaip priešuždegiminiai citokinai, alarminai ir su pažeidimais bei patogenais susiję molekuliniai modeliai (DAMP ir PAMP), į audinius įtraukia uždegiminių monocitų perteklių. Sunkios ir lėtinės ligos metu RTM negali atlaikyti nuolatinio uždegimo, dėl kurio suaktyvėja audinių barjeras ir miršta.

Išvados

Tiksliai neaišku, kada įdarbinti „Mo-Mac“ padeda atkurti RTM atsigavimo metu. Tačiau platesnė šių Mo-Mac kolekcija skirtinguose audiniuose neabejotinai formuoja keletą ligų būsenų. Dėl ligos pradžios dažnai miršta RTM ir cirkuliuojantys monocitai, todėl susidaro laisvos RTM nišos. Tačiau skirtingai nei makrofagai, kurie sėja audinį į jo ontogeniją, šie „Mo-Mac“ susiduria su specifine aplinka ir reaguoja į uždegiminius ir specifinius ligos požymius, kurie iškreipia jų diferenciaciją ir skatina molekulinių programų, kurios dar labiau skatina ligas, repertuarus. Tiesą sakant, „Mo-Mac“ įdarbinimas kainuoja brangiai.

Šie stebėjimai pabrėžia makrofagų ontogeniškumo ir vystymosi takų naudojimo tobulinimo svarbą, atsižvelgiant į monocitų pritraukimo ir diferenciacijos kinetiką ir į tai, kaip tai veikia jų gebėjimą grįžti prie „netradicinių“ monocitų kilmės RTM po ligos išsprendimo. Svarbiausia yra suprasti, kaip nišomis pagrįstą embrioninių ar monocitų kilmės RTM formavimąsi ir jų nebuvimą Mo-Mac, kuriuose yra ligų paveiktų nišų, galima modifikuoti, kad būtų galima pasirinkti ligas sprendžiančias programas. Galiausiai bus labai svarbu nustatyti patikimus žymenis, išskiriančius RTM pogrupius ir su liga susijusį Mo-Macs telkinį.

Konservuotų Mo-Mac programų nustatymas įvairiose ligos būsenose ir keliuose audiniuose gali atskleisti kandidatų taikinius, kurie galėtų būti idealūs terapiniam moduliavimui. Pavyzdžiai apima „Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2“ (TREM2) programą. Apibendrinant galima pasakyti, kad norint išnaudoti makrofagų nevienalytiškumą sveikatos ir ligų srityje, reikia tolesnių aprašomųjų profiliavimo ir funkcinių tyrimų.

Nuoroda:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.