Kāda nozīme ir makrofāgu izcelsmei, funkcijai un neviendabīgumam veselībai un slimībām?

Kāda nozīme ir makrofāgu izcelsmei, funkcijai un neviendabīgumam veselībai un slimībām?

Nesen publicētā pētījumā šūna pētnieki pārbaudīja daudz pieejamās informācijas par audu makrofāgu neviendabīgumu. Viņi meklēja konceptuālu sistēmu, lai labāk izprastu dažādu makrofāgu izcelsmi un funkcijas, koncentrējoties uz mijiedarbību starp makrofāgu diferenciāciju līdzsvara stāvokļa un ar slimību saistītu signālu vidū, laiku un to ieguldījumu homeostāzē vai slimības progresēšanā.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

fons

Makrofāgi, audu kontrolšūnas, kas atrodas dažādos orgānos visā ķermenī, attīra savu vidi, fagocitējot šūnu materiālu un regulējot audu atjaunošanos un uzturēšanu. Tomēr no monocītiem iegūti makrofāgi (mo-mac) un audu rezidenti makrofāgi (RTM), divas makrofāgu apakšgrupas, atšķiras attīstības, veselības un slimību laikā.

To transkripcijas programmu iegūšana un izmantošana, kas atšķir Mo-Mac no RTM, ir ļoti svarīga, lai saprastu, kad un kur ir svarīga ontoģenēze (t.i., attīstības izcelsme). Nozīme ir visiem trim faktoriem - citokīnu pieejamībai, homeostatisko signālu un ar slimību saistīto signālu līdzsvaram un bioloģiskajam laikam. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai atklātu šo programmu iegūšanas secību un to, kā to indukcija varētu vēl vairāk dažādot monocītu diferenciācijas trajektoriju RTM līdzsvara stāvoklī un Mo-Macs slimības laikā.

Pētījums un tā rezultāti

Šajā pētījumā pētnieki apkopoja RTM unikālās galvenās funkcijas dažādos audos, dažāda veida RTM un to audu specifiskās aktivitātes. Turklāt tie ilustrēja, kā tie atšķiras no Mo-Macs funkcionālā ieguldījuma slimības progresēšanā. Faktiski viņi novēroja, ka RTM ir homeostāzes vārtsargi.

Hipokampā, nierēs un visbiežāk kaulu smadzenēs, aknās un liesā makrofāgi un Kupfera šūnas (KC) uzrauga attiecīgi eritropoētiskā cikla sākumu un beigas. Tas ir klasisks piemērs tam, kā dažādi RTM izstrādes laikā attīra šūnu kodolus un gružus un pēc tam likvidē citas imūnās šūnas.

Dzīvībai svarīgo orgānu aizsardzība

Microglia, galvenais RTM veids centrālajā nervu sistēmā (CNS), spēlē visaptverošu lomu neironu veselības pārvaldībā. Piemēram, mikroglijas pievienojas neirovaskulārajai vienībai (NVU), lai modulētu asins plūsmu un barības vielu piegādi neironiem un citām glia šūnām. Tās arī fagocitizē mirstošās nervu šūnas. Vēl svarīgāk ir tas, ka šīs attiecības nav stingri vienvirziena; Tāpēc CNS un PNS neironi veicina makrofāgu izdzīvošanu, ražojot augšanas faktorus, piemēram, interleikīnu-34 (IL-34).

Tāpat RTM saglabā asinsvadu integritāti. Klasisks piemērs tam ir tas, kā RTM cilvēka sirdī, ko sauc par perivaskulāriem un sirds makrofāgiem, lokāli paši atjaunojas un darbojas kopā, lai saglabātu sirds darbību un asinsvadu tonusu perifērajos audos. Tie stimulē angiogenēzi un kardiomiocītu proliferāciju. Turklāt tie uztur sirds elektrisko vadītspēju un vielmaiņas veselību, likvidējot no sirds iegūtos eksoferus no nevēlamiem mitohondrijiem, izmantojot fagocītu receptoru tirozīna proteīna kināzi (MerTK).

Āda un iekšējās gļotādas virsmas ir visneaizsargātākās pret mikrobu invāziju, un RTM šeit cīnās ar patogēniem. Piemēram, alveolārie makrofāgi, kas migrē pa plaušu uztveršanas gaisa-šķidruma-gaisa saskarni un satur baktērijas vai vīrusu inficētas šūnas tādu diferenciācijas faktoru klātbūtnē kā granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošais faktors (GM-CSF). Tie arī novērš patogēnu un sistēmisku iekaisumu, neietekmējot iedzimto imūnreakciju pret infekciju, tādējādi novēršot nevajadzīgu audu iznīcināšanu.

No monocītiem iegūtie RTM aizsargā arī audu homeostāzi. Jāatzīmē, ka smadzenes visu mūžu uztur embrionāli iegūto RTM vietējo kopumu. Pat sirdī, aizkuņģa dziedzerī vai zarnās no monocītiem iegūto RTM īpatsvars laika gaitā palielinās. Tomēr novecošanās un izmaiņas mikrobiomā samazina to pašatjaunošanās spēju un spēju iekļūt un kolonizēt jaunās nišas. Tāpēc cirkulējošie monocīti atšķiras no asinsvadu, veidojot jaunus RTM un saglabājot nišas integritāti bioloģiski no laika atkarīgā veidā.

Makrofāgu ontoģenēze ir vairāk nekā tikai attīstības izcelsme

Šūnu ontoģenēze, kas iegūta no embrija vai kaulu smadzenēm, ir vairāk nekā tikai attīstības izcelsmes, vecuma vai audu veida apzīmējums. Pētījumi ir raksturojuši molekulārās programmas, ko izmanto ontoģenētiski atšķirīgi makrofāgi, un to, kā tās veicina slimības patoģenēzi, taču ar daudz mazāku precizitāti.

Punkts, kurā homeostatiskā diferenciācija kļūst maz ticama un signāli, kas virza nehomeostatisko diferenciāciju, sāk pārņemt makrofāgu nišas, var noteikt, cik lielā mērā tiek aktivizētas konkrētas ar slimībām saistītas Mo-Macs molekulārās programmas un ietekmēt slimības progresēšanu. Patiešām, ir ļoti svarīgi izpētīt norādes, kas padara Mo-Macs patogēnu slimību izraisītājus slimajos audos.

Vairāki ar slimību saistīti signāli, piemēram, pro-iekaisuma citokīni, alarmīni un ar bojājumiem saistīti un ar patogēniem saistīti molekulārie modeļi (DAMP un PAMP), piesaista audos lieko iekaisuma monocītu daudzumu. Smagas un hroniskas slimības laikā RTM nevar izturēt nepārtrauktu iekaisumu, kas izraisa audu barjeras aktivāciju un nāvi.

Secinājumi

Nav skaidrs, kad tieši darbā pieņemtie Mo-Mac datori palīdz atjaunot RTM skaitu slimības atveseļošanās laikā. Tomēr plašāka šo Mo-Mac kolekcija dažādos audos noteikti veido vairākus slimības stāvokļus. Slimības sākums bieži izraisa RTM un cirkulējošo monocītu nāvi, radot brīvas RTM nišas. Bet atšķirībā no makrofāgiem, kas iesēj audus tā ontoģenēzē, šie Mo-Mac sastopas ar īpašu vidi un reaģē uz iekaisuma un slimību specifiskām norādēm, kas izkropļo to diferenciāciju un veicina molekulāro programmu repertuāru izpausmi, kas vēl vairāk veicina slimības stāvokļus. Faktiski Mo-Mac datoru pieņemšana darbā maksā augstu cenu.

Šie novērojumi uzsver, cik svarīgi ir uzlabot makrofāgu ontoģenēzes un attīstības ceļu izmantošanu, ņemot vērā monocītu piesaistes un diferenciācijas kinētiku un to, kā tas ietekmē to spēju atgriezties pie “netradicionāliem” monocītu atvasinātiem RTM pēc slimības atrisināšanas. Vissvarīgākais ir izveidot izpratni par to, kā uz nišām balstītu embrionālo vai monocītu RTM veidošanos un to neesamību Mo-Mac datoriem, kuros ir slimības skartās nišas, varētu modulēt, lai izvēlētos slimības atrisināšanas programmas. Galu galā būs ļoti svarīgi noteikt uzticamus marķierus, kas atšķir RTM apakšgrupas un ar slimībām saistīto Mo-Macs kopu.

Konservētu Mo-Mac programmu identificēšana slimības stāvokļos un vairākos audos varētu atklāt kandidātu mērķus, kas varētu būt ideāli piemēroti terapeitiskai modulācijai. Piemēri ietver programmu Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2). Visbeidzot, ir nepieciešami turpmāki aprakstoši profilēšanas un funkcionālie pētījumi, lai izmantotu makrofāgu neviendabīgumu veselības un slimību jomā.

Atsauce:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.