Welke rol spelen de oorsprong, functie en heterogeniteit van macrofagen bij gezondheid en ziekte?

Welke rol spelen de oorsprong, functie en heterogeniteit van macrofagen bij gezondheid en ziekte?

Uit een onlangs gepubliceerd onderzoek in cel de onderzoekers onderzochten de schat aan beschikbare informatie over de heterogeniteit van weefselmacrofagen. Ze streefden naar een conceptueel raamwerk voor een beter begrip van de oorsprong en functies van diverse macrofagen, waarbij ze zich concentreerden op de wisselwerking tussen macrofaagdifferentiatie te midden van steady-state en ziekte-geassocieerde signalen, tijd en hun bijdrage aan homeostase of ziekteprogressie.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

achtergrond

Macrofagen, weefselwachtcellen die in verschillende organen door het hele lichaam aanwezig zijn, reinigen hun omgeving door celmateriaal te fagocyteren en het herstel en onderhoud van weefsel te reguleren. Monocyt-afgeleide macrofagen (mo-mac) en weefsel-residente macrofagen (RTM's), twee subgroepen van macrofagen, verschillen echter tijdens de ontwikkeling, gezondheid en ziekte.

Het verwerven en toepassen van de transcriptieprogramma's die Mo-Macs van RTM's onderscheiden, zijn van cruciaal belang om te begrijpen wanneer en waar ontogenie (dat wil zeggen ontwikkelingsoorsprong) belangrijk is. Alle drie de factoren spelen een rol: de beschikbaarheid van cytokines, de balans tussen homeostatische signalen en ziektegerelateerde signalen, en biologische tijd. Verder onderzoek is nodig om de volgorde van verwerving van deze programma's bloot te leggen en hoe hun inductie het differentiatietraject van monocyten verder zou kunnen diversifiëren naar RTM's in stabiele toestand en Mo-Macs tijdens ziekte.

Het onderzoek en de resultaten ervan

In de huidige studie hebben onderzoekers de unieke kernfunctionaliteiten van RTM's in verschillende weefsels, verschillende soorten RTM's en hun weefselspecifieke activiteiten samengevat. Bovendien illustreerden ze hoe ze verschillen van de functionele bijdragen van Mo-Macs aan de ziekteprogressie. Ze merkten zelfs op dat RTM’s poortwachters van de homeostase zijn.

In de hippocampus, de nieren en meestal het beenmerg, de lever en de milt monitoren macrofagen en Kupffer-cellen (KC) respectievelijk het begin en het einde van de erytropoëtische cyclus. Het is een klassiek voorbeeld van hoe verschillende RTM's tijdens de ontwikkeling celkernen en afval opruimen en vervolgens andere immuuncellen elimineren.

Bescherming van vitale organen

Microglia, het belangrijkste type RTM's in het centrale zenuwstelsel (CZS), spelen een veelomvattende rol bij het beheer van de neuronale gezondheid. Microglia sluiten zich bijvoorbeeld aan bij de neurovasculaire eenheid (NVU) om de bloedstroom en de afgifte van voedingsstoffen aan neuronen en andere gliacellen te moduleren. Ze fagocyteren ook stervende zenuwcellen. Belangrijker nog is dat deze relatie niet strikt unidirectioneel is; Daarom bevorderen CZS- en PZS-neuronen de overleving van macrofagen door groeifactoren zoals interleukine-34 (IL-34) te produceren.

Op dezelfde manier behouden RTM's de vasculaire integriteit. Een klassiek voorbeeld hiervan is hoe de RTM's in het menselijk hart, perivasculaire en cardiale macrofagen genoemd, zichzelf lokaal vernieuwen en samenwerken om de hartfunctie en vasculaire tonus in perifere weefsels te behouden. Ze stimuleren angiogenese en proliferatie van hartspiercellen. Bovendien behouden ze de elektrische geleidbaarheid van het hart en de metabolische gezondheid door het elimineren van van het hart afkomstige exophers uit junk-mitochondriën via fagocytische receptortyrosine-eiwitkinase (MerTK).

Huid- en interne slijmvliesoppervlakken zijn het meest kwetsbaar voor microbiële invasie, en RTM's bestrijden hier ziekteverwekkers. Alveolaire macrofagen die langs het lucht-vloeistof-lucht-grensvlak van de long migreren, vangen bijvoorbeeld bacteriën of met virussen geïnfecteerde cellen op in de aanwezigheid van pro-differentiatiefactoren zoals granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF). Ze voorkomen ook pathogene en systemische ontstekingen zonder de aangeboren immuunrespons op infectie te beïnvloeden, waardoor onnodige weefselvernietiging wordt voorkomen.

Van monocyten afkomstige RTM's beschermen ook de weefselhomeostase. Opmerkelijk is dat de hersenen de oorspronkelijke verzameling van embryonaal verkregen RTM’s gedurende het hele leven in stand houden. Zelfs in het hart, de pancreas of de darmen neemt het aandeel monocyt-afgeleide RTM's in de loop van de tijd toe. Veroudering en veranderingen in het microbioom verminderen echter hun zelfvernieuwingsvermogen en het vermogen om opkomende niches te betreden en te koloniseren. Daarom differentiëren circulerende monocyten van het vaatstelsel om nieuwe RTM's te vormen en de niche-integriteit op een biologische tijdsafhankelijke manier te behouden.

De ontogenie van macrofagen is meer dan alleen een ontwikkelingsoorsprong

Celontogenie, afkomstig van embryo's of beenmerg, is meer dan een notatie van ontwikkelingsoorsprong, leeftijd of weefseltype. Studies hebben de moleculaire programma's gekarakteriseerd die worden gebruikt door ontogenetisch verschillende macrofagen en hoe deze bijdragen aan de pathogenese van ziekten, maar met veel minder precisie.

Het punt waarop homeostatische differentiatie onwaarschijnlijk wordt en signalen die niet-homeostatische differentiatie aandrijven de macrofaagniches beginnen te overweldigen, kan bepalend zijn voor de mate waarin specifieke ziekte-geassocieerde moleculaire programma's van Mo-Macs worden geactiveerd en de ziekteprogressie beïnvloeden. Het is inderdaad van cruciaal belang om aanwijzingen te onderzoeken die Mo-Macs tot pathogene ziekteveroorzakers in zieke weefsels maken.

Een aantal ziekte-geassocieerde signalen zoals pro-inflammatoire cytokines, alarmines en schade-geassocieerde en pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs en PAMPs) rekruteren overtollige inflammatoire monocyten in weefsels. Tijdens ernstige en chronische ziekten zijn RTM's niet bestand tegen voortdurende ontstekingen, wat leidt tot activering van de weefselbarrière en de dood.

Conclusies

Wanneer de gerekruteerde Mo-Macs precies helpen bij het herbevolken van RTM’s tijdens het herstel van de ziekte, is onduidelijk. De bredere verzameling van deze Mo-Macs in verschillende weefsels geeft echter zeker vorm aan verschillende ziektetoestanden. Het begin van de ziekte resulteert vaak in de dood van RTM’s en circulerende monocyten, waardoor lege RTM-niches ontstaan. Maar in tegenstelling tot de macrofagen die het weefsel in zijn ontogenie zaaien, komen deze Mo-Macs een specifiek milieu tegen en reageren ze op ontstekings- en ziektespecifieke signalen die hun differentiatie verstoren en de expressie aanzetten van repertoires van moleculaire programma's die ziektetoestanden verder aandrijven. In feite heeft het werven van Mo-Macs een hoge prijs.

Deze observaties benadrukken het belang van het verfijnen van het gebruik van de ontogenie en ontwikkelingsroutes van macrofagen, waarbij rekening wordt gehouden met de kinetiek van de rekrutering en differentiatie van monocyten en hoe dit hun vermogen beïnvloedt om terug te keren naar “onconventionele” van monocyten afgeleide RTM’s na het verdwijnen van de ziekte. Het allerbelangrijkste is het ontwikkelen van inzicht in hoe op niches gebaseerde vorming van embryonale of monocyt-afgeleide RTMs en hun afwezigheid voor Mo-Macs die door ziekten getroffen niches herbergen, gemoduleerd kunnen worden om te selecteren op ziekte-oplossende programma's. Uiteindelijk zal het van cruciaal belang zijn om betrouwbare markers te identificeren die de subgroepen van RTM’s en de ziektegerelateerde verzameling Mo-Macs onderscheiden.

Identificatie van geconserveerde Mo-Mac-programma's in verschillende ziektetoestanden en meerdere weefsels zou kandidaat-doelen kunnen onthullen die ideaal zouden kunnen zijn voor therapeutische modulatie. Voorbeelden hiervan zijn het Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2) -programma. Concluderend zijn verdere beschrijvende profilering en functionele studies nodig om de heterogeniteit van macrofagen in gezondheid en ziekte te benutten.

Referentie:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.