Jaką rolę odgrywa pochodzenie, funkcja i heterogeniczność makrofagów w zdrowiu i chorobie?

Jaką rolę odgrywa pochodzenie, funkcja i heterogeniczność makrofagów w zdrowiu i chorobie?

W niedawno opublikowanym badaniu w komórka badacze zbadali bogactwo dostępnych informacji na temat heterogeniczności makrofagów tkankowych. Opracowali ramy koncepcyjne umożliwiające lepsze zrozumienie pochodzenia i funkcji różnych makrofagów, koncentrując się na wzajemnym oddziaływaniu różnicowania makrofagów w obliczu sygnałów stanu stacjonarnego i sygnałów związanych z chorobą, czasu i ich wkładu w homeostazę lub postęp choroby.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

tło

Makrofagi, komórki wartownicze tkanek obecne w różnych narządach w całym organizmie, oczyszczają swoje środowisko poprzez fagocytozę materiału komórkowego oraz regulują naprawę i konserwację tkanek. Jednakże makrofagi pochodzące od monocytów (mo-mac) i makrofagi rezydujące w tkankach (RTM), dwie podgrupy makrofagów, różnią się pod względem rozwoju, zdrowia i choroby.

Nabycie i zastosowanie programów transkrypcyjnych, które odróżniają Mo-Maki od RTM, ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia, kiedy i gdzie ontogeneza (tj. pochodzenie rozwojowe) jest ważna. Wszystkie trzy czynniki odgrywają rolę – dostępność cytokin, równowaga sygnałów homeostatycznych i sygnałów związanych z chorobą oraz czas biologiczny. Konieczne są dalsze badania, aby odkryć kolejność nabywania tych programów i sposób, w jaki ich indukcja może jeszcze bardziej zróżnicować trajektorię różnicowania monocytów w RTM w stanie stacjonarnym i Mo-Mac w czasie choroby.

Badanie i jego wyniki

W niniejszym badaniu naukowcy podsumowali unikalne podstawowe funkcje RTM w różnych tkankach, różne typy RTM i ich specyficzne dla tkanki działania. Ponadto pokazali, czym różnią się one od funkcjonalnego wkładu Mo-Mac w postęp choroby. W rzeczywistości zaobserwowali, że RTM są strażnikami homeostazy.

W hipokampie, nerkach i najczęściej w szpiku kostnym, wątrobie i śledzionie makrofagi i komórki Kupffera (KC) monitorują odpowiednio początek i koniec cyklu erytropoetycznego. Jest to klasyczny przykład tego, jak różne RTM oczyszczają jądra komórkowe i resztki komórek podczas rozwoju, a następnie eliminują inne komórki odpornościowe.

Ochrona ważnych narządów

Mikroglej, główny typ RTM w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), odgrywa wszechstronną rolę w zarządzaniu zdrowiem neuronów. Na przykład mikroglej przyłącza się do jednostki nerwowo-naczyniowej (NVU), aby modulować przepływ krwi i dostarczanie składników odżywczych do neuronów i innych komórek glejowych. Fagocytują także obumierające komórki nerwowe. Co ważniejsze, ta zależność nie jest ściśle jednokierunkowa; Dlatego neurony OUN i PNS promują przeżycie makrofagów poprzez wytwarzanie czynników wzrostu, takich jak interleukina-34 (IL-34).

Podobnie RTM utrzymują integralność naczyń. Klasycznym przykładem jest to, jak RTM w ludzkim sercu, zwane makrofagami okołonaczyniowymi i sercowymi, lokalnie samoodnawiają się i współpracują, aby utrzymać czynność serca i napięcie naczyniowe w tkankach obwodowych. Stymulują angiogenezę i proliferację kardiomiocytów. Dodatkowo utrzymują przewodność elektryczną serca i zdrowie metaboliczne, eliminując egzofery pochodzące z serca z mitochondriów-śmieci za pośrednictwem receptorowej kinazy tyrozynowej fagocytarnej (MerTK).

Skóra i wewnętrzne powierzchnie błon śluzowych są najbardziej podatne na inwazję drobnoustrojów, a RTM zwalczają tu patogeny. Na przykład makrofagi pęcherzykowe migrujące wzdłuż granicy powietrze-ciecz-powietrze płuc wychwytują bakterie lub komórki zakażone wirusem w obecności czynników sprzyjających różnicowaniu, takich jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF). Zapobiegają także patogennym i ogólnoustrojowym stanom zapalnym, nie wpływając przy tym na wrodzoną odpowiedź immunologiczną na infekcję, zapobiegając w ten sposób niepotrzebnemu niszczeniu tkanek.

RTM pochodzące z monocytów chronią również homeostazę tkanek. Co ciekawe, mózg utrzymuje natywną pulę RTM pochodzących z zarodków przez całe życie. Nawet w sercu, trzustce czy jelitach odsetek RTM pochodzących z monocytów wzrasta z czasem. Jednak starzenie się i zmiany w mikrobiomie zmniejszają ich zdolność do samoodnawiania oraz zdolność do wchodzenia i kolonizowania powstających nisz. Dlatego krążące monocyty różnicują się z układu naczyniowego, tworząc nowe RTM i utrzymując integralność niszy w sposób biologiczny zależny od czasu.

Ontogeneza makrofagów to coś więcej niż tylko początek rozwoju

Ontogeneza komórki, zarodkowej lub pochodzącej ze szpiku kostnego, to coś więcej niż zapis pochodzenia rozwojowego, wieku czy typu tkanki. Badania scharakteryzowały programy molekularne stosowane przez ontogenetycznie odrębne makrofagi i ich udział w patogenezie chorób, ale ze znacznie mniejszą precyzją.

Punkt, w którym różnicowanie homeostatyczne staje się mało prawdopodobne, a sygnały napędzające różnicowanie niehomeostatyczne zaczynają przytłaczać nisze makrofagów, może określić stopień, w jakim specyficzne programy molekularne związane z chorobą Mo-Mac są aktywowane i wpływają na postęp choroby. Rzeczywiście niezwykle istotne jest zbadanie wskazówek, które sprawiają, że Mo-Macs są czynnikami chorobotwórczymi w chorych tkankach.

Szereg sygnałów związanych z chorobą, takich jak cytokiny prozapalne, alarminy oraz wzorce molekularne związane z uszkodzeniami i patogenami (DAMP i PAMP), rekrutują nadmiar monocytów zapalnych do tkanek. Podczas ciężkiej i przewlekłej choroby RTM nie są w stanie wytrzymać ciągłego stanu zapalnego, co prowadzi do aktywacji bariery tkankowej i śmierci.

Wnioski

Nie jest jasne, kiedy dokładnie rekrutowane Mo-Maki pomagają w ponownym zaludnieniu RTM podczas zdrowienia. Jednak szersze gromadzenie się tych Mo-Maców w różnych tkankach z pewnością kształtuje kilka stanów chorobowych. Początek choroby często powoduje śmierć RTM i krążących monocytów, tworząc wolne nisze RTM. Jednak w przeciwieństwie do makrofagów, które zasiewają ontogenezę tkanki, te Mo-Maki napotykają specyficzne środowisko i reagują na sygnały zapalne i specyficzne dla choroby, które zniekształcają ich różnicowanie i pobudzają ekspresję repertuaru programów molekularnych, które dodatkowo napędzają stany chorobowe. W rzeczywistości rekrutacja Mo-Maców ma wysoką cenę.

Obserwacje te podkreślają znaczenie udoskonalenia wykorzystania ontogenezy makrofagów i ścieżek rozwojowych, biorąc pod uwagę kinetykę rekrutacji i różnicowania monocytów oraz wpływ tego na ich zdolność do powrotu do „niekonwencjonalnych” RTM pochodzących z monocytów po ustąpieniu choroby. Najważniejsze jest zrozumienie, w jaki sposób tworzenie się RTM embrionalnych lub pochodzących z monocytów w oparciu o nisze oraz ich brak w przypadku komputerów Mo-Mac zawierających nisze dotknięte chorobą można modulować w celu wybrania programów leczenia chorób. Docelowo kluczowe będzie zidentyfikowanie wiarygodnych markerów odróżniających podgrupy RTM i związaną z chorobą pulę Mo-Maców.

Identyfikacja konserwatywnych programów Mo-Mac w różnych stanach chorobowych i wielu tkankach może ujawnić potencjalne cele, które idealnie nadadzą się do modulacji terapeutycznej. Przykłady obejmują program receptora wyzwalającego wyrażanego na komórkach szpiku 2 (TREM2). Podsumowując, potrzebne są dalsze opisowe profilowanie i badania funkcjonalne, aby wykorzystać heterogeniczność makrofagów w zdrowiu i chorobie.

Odniesienie:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.