Qual o papel da origem, função e heterogeneidade dos macrófagos na saúde e na doença?

Qual o papel da origem, função e heterogeneidade dos macrófagos na saúde e na doença?

Em um estudo recentemente publicado em célula os pesquisadores examinaram a riqueza de informações disponíveis sobre a heterogeneidade dos macrófagos teciduais. Eles buscaram uma estrutura conceitual para melhor compreender as origens e funções de diversos macrófagos, concentrando-se na interação entre a diferenciação de macrófagos em meio a sinais de estado estacionário e associados a doenças, tempo e sua contribuição para a homeostase ou progressão da doença.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

fundo

Os macrófagos, células sentinelas teciduais presentes em vários órgãos do corpo, limpam seu ambiente fagocitando o material celular e regulando a reparação e manutenção dos tecidos. No entanto, macrófagos derivados de monócitos (mo-mac) e macrófagos residentes em tecidos (RTMs), dois subgrupos de macrófagos, diferem durante o desenvolvimento, saúde e doença.

A aquisição e aplicação dos programas transcricionais que distinguem os Mo-Macs dos RTMs são fundamentais para a compreensão de quando e onde a ontogenia (ou seja, a origem do desenvolvimento) é importante. Todos os três fatores desempenham um papel – a disponibilidade de citocinas, o equilíbrio dos sinais homeostáticos e dos sinais associados à doença e o tempo biológico. Mais pesquisas são necessárias para descobrir a ordem de aquisição desses programas e como sua indução pode diversificar ainda mais a trajetória de diferenciação de monócitos em RTMs no estado estacionário e Mo-Macs durante a doença.

O estudo e seus resultados

No presente estudo, os pesquisadores resumiram as funcionalidades essenciais únicas dos RTMs em diferentes tecidos, diferentes tipos de RTMs e suas atividades específicas de tecidos. Além disso, ilustraram como diferem das contribuições funcionais dos Mo-Macs para a progressão da doença. Na verdade, eles observaram que os RTMs são guardiões da homeostase.

No hipocampo, rim e, mais comumente, na medula óssea, fígado e baço, macrófagos e células de Kupffer (KC) monitoram o início e o fim do ciclo eritropoiético, respectivamente. É um exemplo clássico de como diferentes RTMs limpam núcleos e detritos celulares durante o desenvolvimento e subsequentemente eliminam outras células do sistema imunológico.

Proteção de órgãos vitais

Microglia, o principal tipo de RTMs no sistema nervoso central (SNC), desempenha um papel abrangente no gerenciamento da saúde neuronal. Por exemplo, a microglia junta-se à unidade neurovascular (NVU) para modular o fluxo sanguíneo e a entrega de nutrientes aos neurônios e outras células gliais. Eles também fagocitam células nervosas mortas. Mais importante ainda, esta relação não é estritamente unidirecional; Portanto, os neurônios do SNC e do SNP promovem a sobrevivência dos macrófagos através da produção de fatores de crescimento como a interleucina-34 (IL-34).

Da mesma forma, os RTMs mantêm a integridade vascular. Um exemplo clássico disso é como os RTMs no coração humano, chamados macrófagos perivasculares e cardíacos, se auto-renovam localmente e trabalham juntos para manter a função cardíaca e o tônus ​​vascular nos tecidos periféricos. Eles estimulam a angiogênese e a proliferação de cardiomiócitos. Além disso, eles mantêm a condutividade elétrica cardíaca e a saúde metabólica, eliminando exóferos derivados do coração das mitocôndrias inúteis por meio do receptor fagocitário tirosina proteína quinase (MerTK).

A pele e as superfícies mucosas internas são mais vulneráveis ​​à invasão microbiana, e os RTMs combatem os patógenos aqui. Por exemplo, macrófagos alveolares que migram ao longo da interface ar-líquido-ar do pulmão capturam e contêm bactérias ou células infectadas por vírus na presença de fatores pró-diferenciação, como o fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). Eles também previnem a inflamação patogênica e sistêmica sem afetar a resposta imune inata à infecção, evitando assim a destruição desnecessária dos tecidos.

Os RTMs derivados de monócitos também protegem a homeostase dos tecidos. Notavelmente, o cérebro mantém o conjunto nativo de RTMs derivados embrionariamente ao longo da vida. Mesmo no coração, pâncreas ou intestino, a proporção de RTMs derivados de monócitos aumenta com o tempo. No entanto, o envelhecimento e as alterações no microbioma reduzem a sua capacidade de autorrenovação e a capacidade de entrar e colonizar nichos emergentes. Portanto, os monócitos circulantes diferenciam-se da vasculatura para formar novos RTMs e manter a integridade do nicho de maneira biológica dependente do tempo.

A ontogenia dos macrófagos é mais do que apenas uma origem de desenvolvimento

A ontogenia celular, embrionária ou derivada da medula óssea, é mais do que uma notação de origem do desenvolvimento, idade ou tipo de tecido. Estudos caracterizaram os programas moleculares utilizados por macrófagos ontogeneticamente distintos e como eles contribuem para a patogênese da doença, mas com muito menos precisão.

O ponto em que a diferenciação homeostática se torna improvável e os sinais que conduzem a diferenciação não homeostática começam a sobrecarregar os nichos de macrófagos pode determinar o grau em que programas moleculares específicos de Mo-Macs associados a doenças são ativados e influenciam a progressão da doença. Na verdade, é crucial investigar pistas que tornem os Mo-Macs causadores de doenças patogênicas em tecidos doentes.

Uma série de sinais associados a doenças, como citocinas pró-inflamatórias, alarminas e padrões moleculares associados a danos e associados a patógenos (DAMPs e PAMPs) recrutam monócitos inflamatórios em excesso para os tecidos. Durante doenças graves e crônicas, os RTMs não conseguem resistir à inflamação contínua, levando à ativação da barreira tecidual e à morte.

Conclusões

Exatamente quando os Mo-Macs recrutados ajudam a repovoar os RTMs durante a recuperação da doença não está claro. No entanto, a coleção mais ampla destes Mo-Macs em diferentes tecidos certamente molda vários estados de doença. O início da doença geralmente resulta na morte de RTMs e monócitos circulantes, criando nichos vagos de RTM. Mas, ao contrário dos macrófagos que semeiam o tecido na sua ontogenia, estes Mo-Macs encontram um meio específico e respondem a sinais inflamatórios e específicos de doenças que distorcem a sua diferenciação e estimulam a expressão de repertórios de programas moleculares que impulsionam ainda mais os estados de doença. Na verdade, recrutar Mo-Macs tem um preço alto.

Estas observações enfatizam a importância de refinar o uso da ontogenia e das vias de desenvolvimento dos macrófagos, levando em consideração a cinética do recrutamento e diferenciação de monócitos e como isso afeta sua capacidade de reverter para RTMs “não convencionais” derivados de monócitos após a resolução da doença. O mais importante é desenvolver uma compreensão de como a formação de RTMs embrionárias ou derivadas de monócitos baseada em nichos e sua ausência para Mo-Macs que abrigam nichos afetados por doenças poderia ser modulada para selecionar programas de resolução de doenças. Em última análise, será crucial identificar marcadores confiáveis ​​que distingam os subgrupos de RTMs e o conjunto de Mo-Macs relacionados à doença.

A identificação de programas Mo-Mac conservados em estados de doença e múltiplos tecidos poderia revelar alvos candidatos que poderiam ser ideais para modulação terapêutica. Os exemplos incluem o programa Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2). Em conclusão, são necessários mais perfis descritivos e estudos funcionais para explorar a heterogeneidade dos macrófagos na saúde e na doença.

Referência:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

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