Ce rol joacă originea, funcția și eterogenitatea macrofagelor în sănătate și boală?

Ce rol joacă originea, funcția și eterogenitatea macrofagelor în sănătate și boală?

Într-un studiu publicat recent în celulă cercetătorii au examinat bogăția de informații disponibile cu privire la eterogenitatea macrofagelor tisulare. Ei au urmărit un cadru conceptual pentru o mai bună înțelegere a originilor și funcțiilor diverselor macrofage, concentrându-se pe interacțiunea dintre diferențierea macrofagelor în mijlocul semnalelor de echilibru și asociate bolii, timp și contribuția lor la homeostazie sau progresia bolii.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

fundal

Macrofagele, celulele santinelă ale țesuturilor prezente în diferite organe din organism, își curăță mediul prin fagocitarea materialului celular și reglarea reparației și întreținerii țesuturilor. Cu toate acestea, macrofagele derivate din monocite (mo-mac) și macrofagele rezidente în țesuturi (RTM), două subgrupe de macrofage, diferă în timpul dezvoltării, sănătății și bolii.

Achiziționarea și aplicarea programelor de transcripție care disting Mo-Macs de RTM-uri sunt esențiale pentru înțelegerea când și unde este importantă ontogeneza (adică originea de dezvoltare). Toți cei trei factori joacă un rol - disponibilitatea citokinelor, echilibrul semnalelor homeostatice și semnalele asociate bolii și timpul biologic. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a descoperi ordinea de achiziție a acestor programe și modul în care inducerea lor ar putea diversifica și mai mult traiectoria de diferențiere a monocitelor în RTM la starea de echilibru și Mo-Macs în timpul bolii.

Studiul și rezultatele acestuia

În studiul de față, cercetătorii au rezumat funcționalitățile de bază unice ale RTM în diferite țesuturi, diferite tipuri de RTM și activitățile lor specifice țesuturilor. Mai mult, au ilustrat modul în care diferă de contribuțiile funcționale ale Mo-Macs la progresia bolii. De fapt, ei au observat că RTM-urile sunt gardienii homeostaziei.

În hipocamp, rinichi și cel mai frecvent în măduva osoasă, ficat și splină, macrofagele și celulele Kupffer (KC) monitorizează începutul și, respectiv, sfârșitul ciclului eritropoetic. Este un exemplu clasic al modului în care diferitele RTM-uri curăță nucleele celulare și resturile în timpul dezvoltării și, ulterior, elimină alte celule imunitare.

Protecția organelor vitale

Microglia, tipul major de RTM din sistemul nervos central (SNC), joacă un rol cuprinzător în gestionarea sănătății neuronale. De exemplu, microglia se alătură unității neurovasculare (NVU) pentru a modula fluxul sanguin și livrarea de nutrienți către neuroni și alte celule gliale. De asemenea, fagocitează celulele nervoase pe moarte. Mai important, această relație nu este strict unidirecțională; Prin urmare, neuronii SNC și PNS promovează supraviețuirea macrofagelor prin producerea de factori de creștere precum interleukina-34 (IL-34).

De asemenea, RTM-urile mențin integritatea vasculară. Un exemplu clasic în acest sens este modul în care RTM-urile din inima umană, numite macrofage perivasculare și cardiace, se auto-reînnoiesc local și lucrează împreună pentru a menține funcția cardiacă și tonusul vascular în țesuturile periferice. Ele stimulează angiogeneza și proliferarea cardiomiocitelor. În plus, ei mențin conductivitatea electrică cardiacă și sănătatea metabolică prin eliminarea exoferilor derivati ​​din inimă din mitocondriile nedorite prin intermediul receptorului fagocitar tirozin protein kinaza (MerTK).

Pielea și suprafețele mucoasei interne sunt cele mai vulnerabile la invazia microbiană, iar RTM-urile combate agenții patogeni aici. De exemplu, macrofagele alveolare migrează de-a lungul interfeței aer-lichid-aer a plămânului captează și conțin bacterii sau celule infectate cu virus în prezența factorilor pro-diferențiere, cum ar fi factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF). Ele previn, de asemenea, inflamația patogenă și sistemică fără a afecta răspunsul imun înnăscut la infecție, prevenind astfel distrugerea inutilă a țesuturilor.

RTM-urile derivate din monocite protejează, de asemenea, homeostazia tisulară. În mod remarcabil, creierul menține grupul nativ de RTM-uri derivate embrionar de-a lungul vieții. Chiar și în inimă, pancreas sau intestin, proporția de RTM derivate din monocite crește în timp. Cu toate acestea, îmbătrânirea și modificările microbiomului le reduc capacitatea de auto-reînnoire și capacitatea de a intra și coloniza nișele emergente. Prin urmare, monocitele circulante se diferențiază de vasculatură pentru a forma noi RTM-uri și pentru a menține integritatea nișei într-un mod biologic dependent de timp.

Ontogenia macrofagelor este mai mult decât o origine de dezvoltare

Ontogenia celulară, embrionară sau derivată din măduva osoasă, este mai mult decât o notație de origine în dezvoltare, vârstă sau tip de țesut. Studiile au caracterizat programele moleculare utilizate de macrofage distincte ontogenetic și modul în care acestea contribuie la patogenia bolii, dar cu mult mai puțină precizie.

Punctul în care diferențierea homeostatică devine puțin probabilă și semnalele care conduc diferențierea non-homeostatică încep să copleșească nișele macrofagelor poate determina gradul în care programele moleculare specifice asociate bolii ale Mo-Macs sunt activate și influențează progresia bolii. Într-adevăr, este esențial să se investigheze indicii care fac ca Mo-Macs să fie conducători de boli patogene în țesuturile bolnave.

O serie de semnale asociate bolii, cum ar fi citokinele proinflamatorii, alarminele și modelele moleculare asociate leziunilor și asociate cu patogenul (DAMP și PAMP) recrutează excesul de monocite inflamatorii în țesuturi. În timpul bolilor severe și cronice, RTM-urile nu pot rezista la inflamația continuă, ceea ce duce la activarea barierei tisulare și moartea.

Concluzii

Nu este clar momentul în care Mo-Macs recrutați ajută la repopularea RTM-urilor în timpul recuperării bolii. Cu toate acestea, colecția mai largă a acestor Mo-Mac-uri în diferite țesuturi modelează cu siguranță mai multe stări de boală. Debutul bolii duce adesea la moartea RTM și a monocitelor circulante, creând nișe RTM vacante. Dar, spre deosebire de macrofagele care însămânță țesutul în ontogeneza sa, acești Mo-Macs întâlnesc un mediu specific și răspund la indicii inflamatorii și specifice bolii care denaturează diferențierea lor și provoacă exprimarea repertoriilor de programe moleculare care conduc în continuare stările de boală. De fapt, recrutarea Mo-Macs are un preț ridicat.

Aceste observații subliniază importanța rafinării utilizării ontogeniei macrofagelor și a căilor de dezvoltare, ținând cont de cinetica recrutării și diferențierii monocitelor și de modul în care acest lucru afectează capacitatea lor de a reveni la RTM-uri „neconvenționale” derivate din monocite după rezolvarea bolii. Cel mai important este să dezvolte o înțelegere a modului în care formarea bazată pe nișă a RTM-urilor embrionare sau derivate din monocite și absența lor pentru Mo-Mac-uri care adăpostesc nișe afectate de boală ar putea fi modulată pentru a selecta pentru programele de rezolvare a bolii. În cele din urmă, va fi crucial să se identifice markeri de încredere care să distingă subgrupurile de RTM-uri și grupul de Mo-Mac-uri legat de boli.

Identificarea programelor Mo-Mac conservate în diferite stări de boală și țesuturi multiple ar putea dezvălui ținte candidate care ar putea fi ideale pentru modularea terapeutică. Exemplele includ programul Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2). În concluzie, sunt necesare profiluri descriptive și studii funcționale suplimentare pentru a exploata eterogenitatea macrofagelor în sănătate și boală.

Referinţă:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.