Akú úlohu zohráva pôvod, funkcia a heterogenita makrofágov v zdraví a chorobe?

Akú úlohu zohráva pôvod, funkcia a heterogenita makrofágov v zdraví a chorobe?

V nedávno publikovanej štúdii v bunka výskumníci skúmali množstvo dostupných informácií o heterogenite tkanivových makrofágov. Sledovali koncepčný rámec pre lepšie pochopenie pôvodu a funkcií rôznych makrofágov so zameraním na súhru medzi diferenciáciou makrofágov uprostred signálov v rovnovážnom stave a signálov spojených s ochorením, časom a ich prínosom k homeostáze alebo progresii ochorenia.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

pozadia

Makrofágy, tkanivové sentinelové bunky prítomné v rôznych orgánoch v celom tele, čistia svoje prostredie fagocytózou bunkového materiálu a reguláciou opravy a údržby tkaniva. Makrofágy odvodené od monocytov (mo-mac) a makrofágy rezidentné v tkanive (RTM), dve podskupiny makrofágov, sa však počas vývoja, zdravia a choroby líšia.

Získanie a aplikácia transkripčných programov, ktoré odlišujú Mo-Macs od RTM, sú rozhodujúce pre pochopenie toho, kedy a kde je dôležitá ontogenéza (t. j. vývojový pôvod). Svoju úlohu zohrávajú všetky tri faktory – dostupnosť cytokínov, rovnováha homeostatických podnetov a signálov spojených s ochorením a biologický čas. Je potrebný ďalší výskum, aby sa odhalilo poradie získavania týchto programov a ako by ich indukcia mohla ďalej diverzifikovať trajektóriu diferenciácie monocytov na RTM v rovnovážnom stave a Mo-Macs počas choroby.

Štúdia a jej výsledky

V tejto štúdii výskumníci zhrnuli jedinečné základné funkcie RTM v rôznych tkanivách, rôzne typy RTM a ich tkanivovo špecifické aktivity. Ďalej ilustrovali, ako sa líšia od funkčných príspevkov Mo-Macs k progresii ochorenia. V skutočnosti zistili, že RTM sú strážcami homeostázy.

V hipokampe, obličkách a najčastejšie v kostnej dreni, pečeni a slezine monitorujú makrofágy a Kupfferove bunky (KC) začiatok a koniec erytropoetického cyklu. Je to klasický príklad toho, ako rôzne RTM počas vývoja odstraňujú bunkové jadrá a zvyšky a následne eliminujú iné imunitné bunky.

Ochrana životne dôležitých orgánov

Mikroglia, hlavný typ RTM v centrálnom nervovom systéme (CNS), zohráva komplexnú úlohu pri riadení zdravia neurónov. Napríklad mikroglie sa pripájajú k neurovaskulárnej jednotke (NVU), aby modulovali prietok krvi a dodávanie živín do neurónov a iných gliových buniek. Fagocytujú aj odumierajúce nervové bunky. Dôležitejšie je, že tento vzťah nie je striktne jednosmerný; Preto neuróny CNS a PNS podporujú prežitie makrofágov produkciou rastových faktorov, ako je interleukín-34 (IL-34).

Podobne si RTM zachovávajú vaskulárnu integritu. Klasickým príkladom toho je, ako sa RTM v ľudskom srdci, nazývané perivaskulárne a srdcové makrofágy, lokálne obnovujú a spolupracujú na udržaní srdcovej funkcie a vaskulárneho tonusu v periférnych tkanivách. Stimulujú angiogenézu a proliferáciu kardiomyocytov. Okrem toho udržiavajú srdcovú elektrickú vodivosť a metabolické zdravie elimináciou exoférov odvodených zo srdca z nevyžiadaných mitochondrií prostredníctvom fagocytárnej receptorovej tyrozínovej proteínkinázy (MerTK).

Koža a vnútorné povrchy slizníc sú najzraniteľnejšie voči mikrobiálnej invázii a RTM tu bojujú s patogénmi. Napríklad alveolárne makrofágy migrujúce pozdĺž rozhrania vzduch-kvapalina-vzduch pri zachytávaní pľúc a obsahujú baktérie alebo bunky infikované vírusom v prítomnosti pro-diferenciačných faktorov, ako je faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF). Zabraňujú tiež patogénnym a systémovým zápalom bez ovplyvnenia vrodenej imunitnej odpovede na infekciu, čím zabraňujú zbytočnej deštrukcii tkaniva.

RTM odvodené od monocytov tiež chránia homeostázu tkanív. Je pozoruhodné, že mozog si počas života udržiava natívny súbor embryonálne odvodených RTM. Dokonca aj v srdci, pankrease alebo čreve sa podiel RTM odvodených od monocytov v priebehu času zvyšuje. Avšak starnutie a zmeny v mikrobióme znižujú ich schopnosť samoobnovy a schopnosť vstúpiť a kolonizovať vznikajúce výklenky. Preto sa cirkulujúce monocyty diferencujú od vaskulatúry, aby vytvorili nové RTM a zachovali integritu výklenku biologickým spôsobom závislým od času.

Ontogenéza makrofágov je viac než len vývojový pôvod

Bunková ontogenéza, odvodená z embrya alebo z kostnej drene, je viac než len zápis vývojového pôvodu, veku alebo typu tkaniva. Štúdie charakterizovali molekulárne programy používané ontogeneticky odlišnými makrofágmi a ako prispievajú k patogenéze ochorenia, ale s oveľa menšou presnosťou.

Bod, v ktorom sa homeostatická diferenciácia stáva nepravdepodobnou a signály poháňajúce nehomeostatickú diferenciáciu začnú premáhať niky makrofágov, môže určiť mieru, do akej sa aktivujú špecifické molekulárne programy Mo-Macs súvisiace s ochorením a ovplyvňujú progresiu ochorenia. V skutočnosti je dôležité preskúmať stopy, ktoré spôsobujú, že Mo-Macs sú patogénnymi chorobami v chorých tkanivách.

Množstvo signálov spojených s ochorením, ako sú prozápalové cytokíny, alarmíny a molekulárne vzorce spojené s poškodením a patogénom (DAMP a PAMP), získavajú nadbytočné zápalové monocyty do tkanív. Počas ťažkého a chronického ochorenia nemôžu RTM vydržať nepretržitý zápal, čo vedie k aktivácii tkanivovej bariéry a smrti.

Závery

Nie je jasné, kedy presne naverbovaní Mo-Maci pomôžu znovu naplniť RTM počas zotavovania sa z choroby. Širšia zbierka týchto Mo-Macov v rôznych tkanivách však určite formuje niekoľko chorobných stavov. Nástup ochorenia často vedie k smrti RTM a cirkulujúcich monocytov, čím sa vytvárajú prázdne miesta RTM. Ale na rozdiel od makrofágov, ktoré vysievajú tkanivo v jeho ontogenéze, sa tieto Mo-Macs stretávajú so špecifickým prostredím a reagujú na zápalové a chorobne špecifické podnety, ktoré skresľujú ich diferenciáciu a podnecujú expresiu repertoárov molekulárnych programov, ktoré ďalej riadia chorobné stavy. V skutočnosti má nábor Mo-Macov vysokú cenu.

Tieto pozorovania zdôrazňujú dôležitosť vylepšenia použitia makrofágovej ontogenézy a vývojových dráh, berúc do úvahy kinetiku náboru a diferenciácie monocytov a ako to ovplyvňuje ich schopnosť vrátiť sa k „nekonvenčným“ RTM odvodeným od monocytov po vyriešení choroby. Najdôležitejšie je rozvinúť pochopenie toho, ako by sa mohla modulovať tvorba RTM z embryí alebo monocytov odvodená od monocytov a ich absencia pre Mo-Macs, ktoré prechovávajú niky postihnuté chorobou, aby sa vybrali programy na riešenie chorôb. Nakoniec bude kľúčové identifikovať spoľahlivé markery, ktoré rozlišujú podskupiny RTM a skupinu Mo-Macs súvisiacu s ochorením.

Identifikácia konzervovaných programov Mo-Mac naprieč chorobnými stavmi a viacerými tkanivami by mohla odhaliť kandidátske ciele, ktoré by mohli byť ideálne pre terapeutickú moduláciu. Príklady zahŕňajú program Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2). Záverom je, že na využitie heterogenity makrofágov v zdraví a chorobe sú potrebné ďalšie deskriptívne profilovanie a funkčné štúdie.

Referencia:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.