Kakšno vlogo imajo izvor, delovanje in heterogenost makrofagov pri zdravju in bolezni?

Kakšno vlogo imajo izvor, delovanje in heterogenost makrofagov pri zdravju in bolezni?

V nedavno objavljeni študiji v celica raziskovalci so preučili bogastvo razpoložljivih informacij o heterogenosti tkivnih makrofagov. Zasledovali so konceptualni okvir za boljše razumevanje izvora in funkcij različnih makrofagov, pri čemer so se osredotočili na medsebojno delovanje med diferenciacijo makrofagov sredi signalov v stanju dinamičnega ravnovesja in signalov, povezanih z boleznijo, časa in njihovega prispevka k homeostazi ali napredovanju bolezni.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

ozadje

Makrofagi, nadzorne celice tkiva, prisotne v različnih organih po celem telesu, čistijo svoje okolje s fagocitozo celičnega materiala in uravnavajo obnavljanje in vzdrževanje tkiva. Vendar pa se makrofagi, pridobljeni iz monocitov (mo-mac) in makrofagi, rezidenčni v tkivih (RTM), dve podskupini makrofagov, med razvojem, zdravjem in boleznijo razlikujejo.

Pridobivanje in uporaba transkripcijskih programov, ki razlikujejo Mo-Mac od RTM, sta ključnega pomena za razumevanje, kdaj in kje je pomembna ontogeneza (tj. razvojni izvor). Vsi trije dejavniki igrajo vlogo - razpoložljivost citokinov, ravnovesje homeostatskih znakov in signalov, povezanih z boleznijo, in biološki čas. Potrebne so nadaljnje raziskave, da se odkrije vrstni red pridobivanja teh programov in kako bi lahko njihova indukcija dodatno diverzificirala diferenciacijsko pot monocitov v RTM v stanju dinamičnega ravnovesja in Mo-Mac med boleznijo.

Študija in njeni rezultati

V tej študiji so raziskovalci povzeli edinstvene osnovne funkcije RTM v različnih tkivih, različne vrste RTM in njihove tkivno specifične dejavnosti. Poleg tega so ponazorili, kako se razlikujejo od funkcionalnih prispevkov Mo-Macs k napredovanju bolezni. Pravzaprav so opazili, da so RTM vratarji homeostaze.

V hipokampusu, ledvicah in najpogosteje v kostnem mozgu, jetrih in vranici makrofagi in Kupfferjeve celice (KC) spremljajo začetek oziroma konec eritropoetskega cikla. To je klasičen primer, kako različni RTM čistijo celična jedra in ostanke med razvojem in nato odstranijo druge imunske celice.

Zaščita vitalnih organov

Mikroglija, glavna vrsta RTM v centralnem živčnem sistemu (CNS), ima obsežno vlogo pri upravljanju zdravja nevronov. Na primer, mikroglija se pridruži nevrovaskularni enoti (NVU), da modulira pretok krvi in ​​dostavo hranil nevronom in drugim celicam glije. Prav tako fagocitirajo odmirajoče živčne celice. Še pomembneje je, da ta odnos ni strogo enosmeren; Zato nevroni CNS in PNS spodbujajo preživetje makrofagov s proizvodnjo rastnih faktorjev, kot je interlevkin-34 (IL-34).

Podobno RTM ohranjajo vaskularno celovitost. Klasičen primer tega je, kako se RTM v človeškem srcu, imenovani perivaskularni in srčni makrofagi, lokalno samoobnavljajo in sodelujejo pri ohranjanju srčne funkcije in žilnega tonusa v perifernih tkivih. Spodbujajo angiogenezo in proliferacijo kardiomiocitov. Poleg tega ohranjajo srčno električno prevodnost in presnovno zdravje z odstranjevanjem eksoferjev, ki izvirajo iz srca, iz neželenih mitohondrijev prek fagocitne receptorske tirozin protein kinaze (MerTK).

Koža in notranje sluznice so najbolj ranljive za mikrobno invazijo in RTM se tukaj borijo proti patogenom. Na primer, alveolarni makrofagi, ki migrirajo vzdolž vmesnika zrak-tekočina-zrak v pljučih, zajamejo in vsebujejo bakterije ali z virusom okužene celice v prisotnosti pro-diferenciacijskih faktorjev, kot je granulocitno-makrofagni kolonijo stimulirajoči faktor (GM-CSF). Prav tako preprečujejo patogena in sistemska vnetja, ne da bi vplivali na prirojeni imunski odziv na okužbo, s čimer preprečujejo nepotrebno uničenje tkiva.

RTM, pridobljeni iz monocitov, ščitijo tudi homeostazo tkiva. Zanimivo je, da možgani skozi vse življenje ohranjajo izvorno zbirko embrionalno pridobljenih RTM. Tudi v srcu, trebušni slinavki ali črevesju se delež RTM, pridobljenih iz monocitov, sčasoma poveča. Vendar pa staranje in spremembe v mikrobiomu zmanjšujejo njihovo sposobnost samoobnavljanja in sposobnost vstopanja in koloniziranja nastajajočih niš. Zato se krožeči monociti diferencirajo od vaskulature, da tvorijo nove RTM in ohranijo celovitost niše na biološki časovno odvisen način.

Ontogeneza makrofagov je več kot le razvojni izvor

Celična ontogeneza, pridobljena iz zarodka ali kostnega mozga, je več kot zapis razvojnega izvora, starosti ali vrste tkiva. Študije so opisale molekularne programe, ki jih uporabljajo ontogenetsko ločeni makrofagi, in kako prispevajo k patogenezi bolezni, vendar z veliko manj natančnostjo.

Točka, na kateri homeostatska diferenciacija postane malo verjetna in signali, ki poganjajo nehomeostatsko diferenciacijo, začnejo preplavljati makrofagne niše, lahko določi stopnjo, do katere so specifični z boleznijo povezani molekularni programi Mo-Mac aktivirani in vplivajo na napredovanje bolezni. Dejansko je ključnega pomena raziskati namige, zaradi katerih so Mo-Macs povzročitelji patogenih bolezni v obolelih tkivih.

Številni signali, povezani z boleznijo, kot so provnetni citokini, alarmini in molekularni vzorci, povezani s poškodbami in patogeni (DAMP in PAMP), rekrutirajo presežne vnetne monocite v tkiva. Med hudo in kronično boleznijo RTM ne morejo vzdržati neprekinjenega vnetja, kar povzroči aktivacijo tkivne pregrade in smrt.

Sklepi

Ni jasno, kdaj natanko rekrutirani Mo-Mac pomagajo ponovno naseliti RTM med okrevanjem bolezni. Vendar pa širša zbirka teh Mo-Mac v različnih tkivih zagotovo oblikuje več bolezenskih stanj. Začetek bolezni pogosto povzroči smrt RTM in krožečih monocitov, kar ustvarja prazne niše RTM. Toda za razliko od makrofagov, ki sejajo tkivo v njegovi ontogeniji, se ti Mo-Macs srečujejo s specifičnim okoljem in se odzivajo na vnetne in za bolezen specifične znake, ki izkrivljajo njihovo diferenciacijo in spodbujajo izražanje repertoarjev molekularnih programov, ki nadalje spodbujajo bolezenska stanja. Pravzaprav ima zaposlovanje Mo-Macev visoko ceno.

Ta opažanja poudarjajo pomen izboljšanja uporabe ontogeneze in razvojnih poti makrofagov, ob upoštevanju kinetike rekrutiranja in diferenciacije monocitov in kako to vpliva na njihovo sposobnost, da se po razrešitvi bolezni vrnejo na "nekonvencionalne" RTM, pridobljene iz monocitov. Najpomembneje je razviti razumevanje o tem, kako bi bilo mogoče prilagoditi nišno tvorbo embrionalnih ali iz monocitov pridobljenih RTM in njihovo odsotnost za Mo-Macs, ki skrivajo niše, prizadete z boleznijo, da bi izbrali programe za reševanje bolezni. Končno bo ključnega pomena identificirati zanesljive označevalce, ki ločujejo podskupine RTM in skupino Mo-Macs, povezano z boleznijo.

Identifikacija ohranjenih programov Mo-Mac v bolezenskih stanjih in več tkivih bi lahko razkrila kandidatne tarče, ki bi lahko bile idealne za terapevtsko modulacijo. Primeri vključujejo program TREM2 (Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2). Skratka, za izkoriščanje heterogenosti makrofagov v zdravju in bolezni so potrebne nadaljnje deskriptivne profilne in funkcionalne študije.

Referenca:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.