Vilken roll spelar makrofagernas ursprung, funktion och heterogenitet för hälsa och sjukdom?

Vilken roll spelar makrofagernas ursprung, funktion och heterogenitet för hälsa och sjukdom?

I en nyligen publicerad studie i cell forskarna undersökte mängden tillgänglig information om heterogeniteten hos vävnadsmakrofager. De eftersträvade ett konceptuellt ramverk för att bättre förstå ursprunget och funktionerna hos olika makrofager, med fokus på samspelet mellan makrofagdifferentiering bland steady-state och sjukdomsassocierade signaler, tid och deras bidrag till homeostas eller sjukdomsprogression.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

bakgrund

Makrofager, vävnadsvaktceller som finns i olika organ i hela kroppen, renar sin miljö genom att fagocytera cellulärt material och reglera vävnadsreparation och underhåll. Monocythärledda makrofager (mo-mac) och vävnadsresidenta makrofager (RTM), två undergrupper av makrofager, skiljer sig dock åt under utveckling, hälsa och sjukdom.

Förvärv och tillämpning av transkriptionsprogram som skiljer Mo-Macs från RTM är avgörande för att förstå när och var ontogeni (dvs utvecklingsursprung) är viktigt. Alla tre faktorerna spelar en roll - tillgängligheten av cytokiner, balansen mellan homeostatiska signaler och sjukdomsassocierade signaler och biologisk tid. Ytterligare forskning behövs för att avslöja ordningen för förvärvet av dessa program och hur deras induktion ytterligare kan diversifiera differentieringsbanan för monocyter till RTM vid steady state och Mo-Macs under sjukdom.

Studien och dess resultat

I den aktuella studien sammanfattade forskarna de unika kärnfunktionerna hos RTM:er i olika vävnader, olika typer av RTM:er och deras vävnadsspecifika aktiviteter. Dessutom illustrerade de hur de skiljer sig från de funktionella bidragen från Mo-Macs till sjukdomsprogression. Faktum är att de observerade att RTM är gatekeepers av homeostas.

I hippocampus, njurarna och oftast benmärgen, levern och mjälten övervakar makrofager och Kupffer-celler (KC) början respektive slutet av den erytropoietiska cykeln. Det är ett klassiskt exempel på hur olika RTM:er rensar cellkärnor och skräp under utveckling och därefter eliminerar andra immunceller.

Skydd av vitala organ

Microglia, den huvudsakliga typen av RTM i det centrala nervsystemet (CNS), spelar en omfattande roll för att hantera neuronal hälsa. Till exempel går mikroglia med i den neurovaskulära enheten (NVU) för att modulera blodflödet och näringstillförsel till neuroner och andra gliaceller. De fagocyterar också döende nervceller. Ännu viktigare är att detta förhållande inte är strikt enkelriktat; Därför främjar CNS- och PNS-neuroner makrofagöverlevnad genom att producera tillväxtfaktorer såsom interleukin-34 (IL-34).

På samma sätt bibehåller RTM:er vaskulär integritet. Ett klassiskt exempel på detta är hur RTM:erna i det mänskliga hjärtat, kallade perivaskulära och hjärtmakrofager, lokalt förnyar sig själv och samverkar för att upprätthålla hjärtfunktionen och vaskulär tonus i perifera vävnader. De stimulerar angiogenes och proliferation av kardiomyocyter. Dessutom upprätthåller de hjärtats elektriska ledningsförmåga och metabolisk hälsa genom att eliminera hjärthärledda exofer från skräpmitokondrier via fagocytiskt receptortyrosinproteinkinas (MerTK).

Hud och inre slemhinneytor är mest sårbara för mikrobiell invasion, och RTM:er bekämpar patogener här. Till exempel, alveolära makrofager som migrerar längs luft-vätske-luft-gränsytan i lunginfångningen och innehåller bakterier eller virusinfekterade celler i närvaro av prodifferentieringsfaktorer såsom granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor (GM-CSF). De förhindrar också patogen och systemisk inflammation utan att påverka det medfödda immunsvaret på infektion, och förhindrar därigenom onödig vävnadsförstöring.

Monocythärledda RTM skyddar också vävnadshomeostas. Anmärkningsvärt nog upprätthåller hjärnan den ursprungliga poolen av embryoniskt härledda RTM:er under hela livet. Även i hjärtat, bukspottkörteln eller tarmen ökar andelen monocythärledda RTM med tiden. Åldrande och förändringar i mikrobiomet minskar dock deras självförnyelseförmåga och förmågan att komma in i och kolonisera framväxande nischer. Därför skiljer sig cirkulerande monocyter från kärlsystemet för att bilda nya RTM och bibehålla nischintegritet på ett biologiskt tidsberoende sätt.

Makrofagerontogeni är mer än bara ett utvecklingsursprung

Cellontogeni, embryonal eller benmärgshärledd, är mer än en notation av utvecklingsursprung, ålder eller vävnadstyp. Studier har karakteriserat de molekylära programmen som används av ontogenetiskt distinkta makrofager och hur de bidrar till sjukdomspatogenes, men med mycket mindre precision.

Den punkt då homeostatisk differentiering blir osannolik och signaler som driver icke-homeostatisk differentiering börjar överväldiga makrofagnischer kan avgöra i vilken grad specifika sjukdomsassocierade molekylära program av Mo-Macs aktiveras och påverka sjukdomsprogression. Det är faktiskt avgörande att undersöka ledtrådar som gör Mo-Macs till patogena sjukdomsförare i sjuka vävnader.

Ett antal sjukdomsassocierade signaler såsom pro-inflammatoriska cytokiner, alarminer och skadeassocierade och patogenassocierade molekylära mönster (DAMPs och PAMPs) rekryterar överskott av inflammatoriska monocyter till vävnader. Under svår och kronisk sjukdom kan RTM inte motstå kontinuerlig inflammation, vilket leder till aktivering av vävnadsbarriären och död.

Slutsatser

Exakt när rekryterade Mo-Macs hjälper till att återbefolka RTM:er under återhämtning av sjukdomen är oklart. Men den bredare samlingen av dessa Mo-Macs i olika vävnader formar säkert flera sjukdomstillstånd. Sjukdomsdebut leder ofta till att RTM och cirkulerande monocyter dör, vilket skapar lediga RTM-nischer. Men till skillnad från makrofagerna som sådd vävnaden i dess ontogeni, möter dessa Mo-Macs en specifik miljö och svarar på inflammatoriska och sjukdomsspecifika signaler som förvränger deras differentiering och föranleder uttrycket av repertoarer av molekylära program som ytterligare driver sjukdomstillstånd. Faktum är att rekrytering av Mo-Macs kommer till ett högt pris.

Dessa observationer betonar vikten av att förfina användningen av makrofagontogeni och utvecklingsvägar, med hänsyn till kinetiken för monocytrekrytering och differentiering och hur detta påverkar deras förmåga att återgå till "okonventionella" monocythärledda RTM efter sjukdomsupplösning. Det viktigaste är att utveckla en förståelse för hur nischbaserad bildning av embryonala eller monocythärledda RTM:er och deras frånvaro för Mo-Macs som hyser sjukdomsdrabbade nischer kan moduleras för att välja för sjukdomslösande program. I slutändan kommer det att vara avgörande att identifiera tillförlitliga markörer som särskiljer undergrupperna av RTM och den sjukdomsrelaterade poolen av Mo-Macs.

Identifiering av konserverade Mo-Mac-program över sjukdomstillstånd och flera vävnader kan avslöja kandidatmål som kan vara idealiska för terapeutisk modulering. Exempel inkluderar programmet Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2). Sammanfattningsvis behövs ytterligare beskrivande profilering och funktionella studier för att utnyttja makrofagernas heterogenitet i hälsa och sjukdom.

Hänvisning:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.