巨噬细胞的起源、功能和异质性在健康和疾病中发挥什么作用？

巨噬细胞的起源、功能和异质性在健康和疾病中发挥什么作用？

在最近发表的一项研究中 细胞 研究人员检查了有关组织巨噬细胞异质性的大量信息。 他们寻求一个概念框架，以更好地理解不同巨噬细胞的起源和功能，重点关注稳态和疾病相关信号、时间下巨噬细胞分化之间的相互作用，以及它们对体内平衡或疾病进展的贡献。

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

背景

巨噬细胞是存在于全身各个器官中的组织前哨细胞，通过吞噬细胞物质并调节组织修复和维护来清洁其环境。 然而，单核细胞源性巨噬细胞 (mo-mac) 和组织驻留巨噬细胞 (RTM) 这两个巨噬细胞亚群在发育、健康和疾病过程中有所不同。

获取和应用区分 Mo-Mac 和 RTM 的转录程序对于理解个体发生（即发育起源）何时何地很重要至关重要。 所有三个因素都发挥作用——细胞因子的可用性、稳态线索和疾病相关信号的平衡以及生物时间。 需要进一步的研究来揭示这些程序的获取顺序，以及它们的诱导如何进一步使单核细胞的分化轨迹多样化，成为稳态的 RTM 和疾病期间的 Mo-Mac。

研究及其结果

在本研究中，研究人员总结了RTM在不同组织中的独特核心功能、不同类型的RTM及其组织特异性活性。 此外，他们还说明了它们与 Mo-Mac 对疾病进展的功能贡献有何不同。 事实上，他们观察到 RTM 是体内平衡的看门人。

在海马体、肾脏以及最常见的骨髓、肝脏和脾脏中，巨噬细胞和库普弗细胞 (KC) 分别监测红细胞生成周期的开始和结束。 这是不同 RTM 如何在发育过程中清除细胞核和碎片并随后消除其他免疫细胞的经典例子。

保护重要器官

小胶质细胞是中枢神经系统 (CNS) 中 RTM 的主要类型，在管理神经元健康方面发挥着全面的作用。 例如，小胶质细胞加入神经血管单元（NVU）来调节神经元和其他神经胶质细胞的血流和营养输送。 它们还吞噬垂死的神经细胞。 更重要的是，这种关系并不是严格单向的； 因此，CNS 和 PNS 神经元通过产生白细胞介素 34 (IL-34) 等生长因子来促进巨噬细胞存活。

同样，RTM 可以维持血管完整性。 一个典型的例子是人类心脏中的 RTM（称为血管周围巨噬细胞和心脏巨噬细胞）如何局部自我更新并共同维持心脏功能和周围组织的血管张力。 它们刺激血管生成和心肌细胞增殖。 此外，它们还通过吞噬受体酪氨酸蛋白激酶 (MerTK) 消除垃圾线粒体中源自心脏的外泌体，从而维持心脏电导率和代谢健康。

皮肤和内粘膜表面最容易受到微生物的侵袭，RTM 在这里对抗病原体。 例如，在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等促分化因子存在的情况下，沿着肺的空气-液体-空气界面迁移的肺泡巨噬细胞捕获并含有细菌或病毒感染的细胞。 它们还可以预防致病性和全身性炎症，而不影响对感染的先天免疫反应，从而防止不必要的组织破坏。

单核细胞来源的 RTM 还可以保护组织稳态。 值得注意的是，大脑在整个生命过程中都维持着胚胎衍生的 RTM 的天然库。 即使在心脏、胰腺或肠道中，单核细胞来源的 RTM 的比例也会随着时间的推移而增加。 然而，衰老和微生物组的变化降低了它们的自我更新能力以及进入和殖民新兴生态位的能力。 因此，循环单核细胞从脉管系统分化形成新的RTM并以生物时间依赖性方式维持生态位完整性。

巨噬细胞个体发育不仅仅是发育起源

胚胎或骨髓衍生的细胞个体发育不仅仅是发育起源、年龄或组织类型的表示。 研究已经描述了个体发育上不同的巨噬细胞使用的分子程序以及它们如何促进疾病发病机制，但精度较低。

稳态分化变得不可能以及驱动非稳态分化的信号开始压倒巨噬细胞生态位的点可能决定 Mo-Mac 的特定疾病相关分子程序被激活并影响疾病进展的程度。 事实上，研究使 Mo-Macs 在患病组织中成为致病性疾病驱动因素的线索至关重要。

许多疾病相关信号，如促炎细胞因子、警报素以及损伤相关和病原体相关分子模式（DAMP 和 PAMP）将过量的炎症单核细胞募集到组织中。 在严重和慢性疾病期间，RTM 无法承受持续的炎症，导致组织屏障激活和死亡。

结论

在疾病恢复期间，招募的 Mo-Mac 何时帮助重新填充 RTM 尚不清楚。 然而，这些 Mo-Mac 在不同组织中的广泛聚集肯定会形成多种疾病状态。 疾病发作通常会导致 RTM 和循环单核细胞死亡，从而产生空的 RTM 生态位。 但与在个体发育中播种组织的巨噬细胞不同，这些 Mo-Mac 会遇到特定的环境，并对炎症和疾病特异性线索做出反应，这些线索会扭曲它们的分化，并促进分子程序库的表达，从而进一步驱动疾病状态。 事实上，招募 Mo-Mac 的代价很高。

这些观察结果强调了完善巨噬细胞个体发育和发育途径的使用的重要性，同时考虑到单核细胞招募和分化的动力学，以及这如何影响它们在疾病解决后恢复“非常规”单核细胞衍生RTM的能力。 最重要的是要了解如何调节基于生态位的胚胎或单核细胞来源的 RTM 的形成以及它们对含有受疾病影响的生态位的 Mo-Mac 的缺失，以选择疾病解决方案。 最终，确定区分 RTM 亚组和与疾病相关的 Mo-Mac 库的可靠标记至关重要。

跨疾病状态和多种组织的保守 Mo-Mac 程序的鉴定可以揭示可能是治疗调节的理想候选靶点。 示例包括骨髓细胞表达触发受体 2 (TREM2) 程序。 总之，需要进一步的描述性分析和功能研究来利用巨噬细胞在健康和疾病中的异质性。

参考：

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

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