يكشف البحث عن طريق علاج جديد للأورام الدبقية عالية الجودة لدى الأطفال والتي تحتوي على طفرة جينية

يكشف البحث عن طريق علاج جديد للأورام الدبقية عالية الجودة لدى الأطفال والتي تحتوي على طفرة جينية

الباحث في حدد مركز روجيل للسرطان بجامعة ميشيغان نهجًا علاجيًا جديدًا لنوع عدواني من ورم دماغ الأطفال يستخدم علاجات تمت الموافقة عليها بالفعل لعلاج السرطان.

وقالت مؤلفة الدراسة الرئيسية ماريا كاسترو، الحاصلة على دكتوراه وأستاذة جراحة المخ والأعصاب وأستاذة علم الأحياء الخلوي والتنموي في جامعة ميتشيغان الطبية: "إن نتائجنا لها إمكانات ترجمة فورية، وهو أمر مثير للغاية".

قام الفريق بتطوير نموذج فأر للورم الدبقي لدى الأطفال مع طفرة هيستون تسمى H3.3-G34. تظهر الطفرة في حوالي نصف الأطفال المصابين بأورام المخ. وسمح نموذج الفأر للباحثين بدراسة بيولوجيا الورم في ظل وجود جهاز مناعي فعال، مما يظهر احتمالات واعدة للبقاء على قيد الحياة على المدى الطويل.

الأورام ذات الطفرة H3.3 لديها خلل في إصلاح الحمض النووي. وهذا يعني أن الأورام تستجيب بشكل أفضل للعلاج الإشعاعي، وهو العلاج الذي يعمل عن طريق إتلاف الحمض النووي. يعد الإشعاع، إلى جانب الجراحة، هو العلاج القياسي للأورام الدبقية عالية الجودة لدى الأطفال.

واقترحت النتيجة أيضًا تضافر التأثير عن طريق إقران الإشعاع مع مثبط جزيء صغير يزيد من إضعاف استجابة تلف الحمض النووي. لقد اختبروا ذلك في كل من مزارع الخلايا البشرية والفئران باستخدام باميباريب، وهو مثبط PARP الذي ثبت أنه يعبر حاجز الدم في الدماغ.

قال الدكتور سانتياغو هاس، باحث ما بعد الدكتوراه في مختبر كاسترو لوينشتاين: "عندما ندمج الجزيئات الصغيرة التي تمنع إصلاح الحمض النووي مع العلاج الإشعاعي، يصبح الإشعاع أكثر فعالية. لقد وجدنا أن هذا النهج لم يحسن متوسط ​​​​بقاء الفئران على قيد الحياة فحسب، بل أعطانا أيضًا ناجين على المدى الطويل". هاس هو المؤلف الرئيسي للمقالة المنشورة في مجلة التحقيقات السريرية.

عندما حقن الباحثون ورمًا مختلفًا في الفئران التي تلقت العلاج المركب ونجت على المدى الطويل، تمكن 80% من الفئران من القضاء على الورم الجديد دون علاج إضافي. ويشير هذا إلى أن الذاكرة المناعية يمكن أن تكون حاسمة في منع تكرار الإصابة بالسرطان.

هذا أمر بالغ الأهمية. غالبًا ما يمكن إزالة هذا الورم تحديدًا من خلال الجراحة. ولكن بعد حوالي عام، يعود الورم مرة أخرى، مما يقتل المريض. ومن خلال الجمع بين الإشعاع وجزيء صغير يمنع إصلاح الحمض النووي، فإننا لا نزيل كتلة الورم الأولية فحسب، بل نستخدم أيضًا الذاكرة المناعية لحماية هذه الحيوانات من تكرار الورم. هذا هو الاعتبار المهم. "

ماريا كاسترو، دكتوراه، أستاذ جامعي لجراحة المخ والأعصاب وأستاذ علم الأحياء الخلوي والتنموي في جامعة ميشيغان للطب

الكتاب الإلكتروني لاكتشاف المخدرات

تجميع لأهم المقابلات والمقالات والأخبار من العام الماضي. تنزيل نسخة مجانية

اختبرت تجربة سريرية سابقة مثبطًا آخر لـ PARP في الورم الدبقي عالي الجودة لدى الأطفال، لكنها توقفت بسبب ضعف الاستجابة. قام الباحثون بفحص المثبط المستخدم، veliparib، ووجدوا أنه لم يكن فعالا مثل pamiparib في عبور حاجز الدم في الدماغ. بالإضافة إلى ذلك، لم يكن فعالاً في قتل الخلايا السرطانية. عند اختباره في النماذج الحيوانية، لم تكن هناك فائدة للبقاء على قيد الحياة مع الإشعاع. ولم تقم الدراسة أيضًا باختيار المرضى بناءً على الطفرات الجينية.

"هذا مثال جميل لكيفية عمل الطب الدقيق. إذا تمكنا من إجراء التنميط الجزيئي للأورام، فيمكن أن يوضح لنا العلاج الذي نحتاج إلى تطبيقه بناءً على الطفرات التي تحتويها الخلايا السرطانية. حجم واحد لا يناسب الجميع." قال بيدرو لوينشتاين، دكتوراه في الطب، دكتوراه، وأستاذ ريتشارد سي شنايدر الجامعي لجراحة الأعصاب وأستاذ علم الأحياء الخلوي والتنموي في طب ميشيغان.

وذهب الباحثون إلى أبعد من ذلك ولاحظوا أيضًا قطعًا من الحمض النووي خارج النواة في السيتوبلازم، وهي ظاهرة غير عادية تشير إلى عدوى فيروسية أو تلف الخلايا. ووجدوا أن الحمض النووي الموجود في السيتوبلازم يحفز مسار إشارات يسمى STING، والذي يعمل بمثابة جرس إنذار لجهاز المناعة ويشير إلى وجود خطأ ما.

وقال كاسترو: "تم تنشيط مسار STING في هذه الخلايا السرطانية، مما يشير إلى نهج علاجي جديد آخر يمكننا استخدامه لعلاج هذه الأورام التي تعيق مسار STING".

أدى الجمع بين ناهض STING والإشعاع إلى البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل والذاكرة المناعية لدى 60٪ من الفئران المعالجة.

يتم فحص طفرة H3.3 بشكل روتيني لدى مرضى سرطان الأطفال. بالإضافة إلى ذلك، فإن جميع العلاجات التي يتم اختبارها قد تمت الموافقة عليها بالفعل من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). ويعمل الباحثون حاليًا على ترجمة النتائج التي توصلوا إليها إلى تجربتين سريريتين، إحداهما تختبر عقار باميباريب بالإشعاع والأخرى باستخدام ناهض STING بالإشعاع.

مصدر:

طب ميشيغان – جامعة ميشيغان

مرجع:

هاس، S.، وآخرون. (2022) طفرات H3.3-G34 تعيق إصلاح الحمض النووي وتعزز الاستجابة المناعية بوساطة cGAS/STING في نماذج الورم الدبقي عالية الجودة لدى الأطفال. مجلة التحقيقات السريرية. doi.org/10.1172/JCI154229.

.