Изследванията разкриват нов начин за лечение на педиатрични високостепенни глиоми, които съдържат генетична мутация

Изследванията разкриват нов начин за лечение на педиатрични високостепенни глиоми, които съдържат генетична мутация

Изследовател в Раковият център Рогел на университета в Мичиган идентифицира нов подход за лечение на агресивен тип педиатричен мозъчен тумор, който използва вече одобрени терапии за лечение на рак.

„Нашите резултати имат незабавен потенциал за транслация, което е много вълнуващо“, каза водещият автор на изследването Мария Кастро, доктор по философия, RC Schneider Collegiate Professor по неврохирургия и професор по клетъчна биология и биология на развитието в Michigan Medicine.

Екипът разработи миши модел на педиатричен глиом с хистонова мутация, наречена H3.3-G34. Мутацията се наблюдава при около половината от децата с мозъчни тумори. Моделът на мишката позволи на изследователите да проучат биологията на тумора в присъствието на функционираща имунна система, показвайки обещаващи перспективи за дългосрочно оцеляване.

Туморите с мутация H3.3 имат дефект в възстановяването на ДНК. Това означава, че туморите реагират по-добре на лъчева терапия, лечение, което действа чрез увреждане на ДНК. В комбинация с хирургия, радиацията е стандартното лечение за педиатрични високостепенни глиоми.

Откритието също предполага синергизиране на ефекта чрез сдвояване на радиация с инхибитор с малка молекула, който допълнително уврежда реакцията на увреждане на ДНК. Те тестваха това както в човешки клетъчни култури, така и в мишки, използвайки памипариб, PARP инхибитор, за който е доказано, че преминава кръвно-мозъчната бариера.

„Когато комбинираме малки молекули, които инхибират възстановяването на ДНК с лъчева терапия, радиацията става много по-ефективна. Открихме, че този подход не само подобрява средната преживяемост на мишките, но също така ни дава дългосрочни оцелели“, каза Сантяго Хаасе, Ph.D., постдокторантски изследовател в лабораторията Castro-Löwenstein. Haase е водещ автор на статията, публикувана в Journal of Clinical Investigation.

Когато изследователите са инжектирали различен тумор в мишките, които са получили комбинирано лечение и са оцелели дълго време, 80% от мишките са успели да елиминират новия тумор без допълнително лечение. Това предполага имунна памет, която може да се окаже решаваща за предотвратяване на рецидив на рак.

Това е критично. Този конкретен тумор често може да бъде отстранен чрез операция. Но около година по-късно туморът се появява отново - и това убива пациента. Чрез комбиниране на радиация с малка молекула, която инхибира възстановяването на ДНК, ние не само елиминираме първичната туморна маса, но и използваме имунологичната памет, за да защитим тези животни от рецидив на тумора. Това е важно съображение. “

Мария Кастро, Ph.D., RC Schneider, колегиален професор по неврохирургия и професор по клетъчна биология и биология на развитието в Мичиганска медицина

Електронна книга за откриване на лекарства

Компилация от най-добрите интервюта, статии и новини от последната година. Изтеглете безплатно копие

Предишно клинично изпитване тества друг PARP инхибитор при педиатричен високостепенен глиом, но беше спряно поради слаб отговор. Изследователите са изследвали използвания инхибитор, велипариб, и са открили, че той не е толкова ефективен като памипариб при преминаване на кръвно-мозъчната бариера. Освен това не е толкова ефективен при унищожаването на туморните клетки. При тестване върху животински модели не е имало полза за оцеляване в комбинация с радиация. Проучването също така не подбира пациенти въз основа на генетични мутации.

"Това е красив пример за това как може да работи прецизната медицина. Ако можем да направим молекулярно профилиране на тумори, това може да ни покаже каква терапия трябва да приложим въз основа на мутациите, които туморните клетки крият. Един размер не пасва на всички." каза Педро Лоуенщайн, д-р, доктор по медицина, Ричард С. Шнайдер, колегиален професор по неврохирургия и професор по клетъчна биология и биология на развитието в Мичиганска медицина.

Изследователите отидоха крачка напред и също така наблюдаваха части от ДНК извън ядрото в цитоплазмата, необичаен феномен, който предполага вирусна инфекция или увреждане на клетката. Те откриха, че ДНК в цитоплазмата стимулира сигнален път, наречен STING, който действа като алармен звънец за имунната система и сигнализира, че нещо не е наред.

„Пътят на STING се активира в тези туморни клетки, което предполага друг нов терапевтичен подход, който можем да използваме за лечение на тези тумори, които блокират пътя на STING“, каза Кастро.

Комбинирането на STING агонист с радиация е довело до дълготрайна преживяемост и имунологична памет при 60% от лекуваните мишки.

Мутацията H3.3 се изследва рутинно при педиатрични пациенти с рак. В допълнение, всички тествани терапии вече са одобрени от FDA. Изследователите в момента работят, за да превърнат откритията си в две клинични изпитвания, едното тестващо памипариб с радиация, а другото с агонист на STING с радиация.

източник:

Мичиганска медицина – Мичигански университет

Справка:

Haase, S., et al. (2022) Мутациите на H3.3-G34 увреждат възстановяването на ДНК и насърчават cGAS/STING-медииран имунен отговор при педиатрични модели на глиома с висока степен. Журнал за клинични изследвания. doi.org/10.1172/JCI154229.

.