Výzkum odhaluje nový způsob léčby dětských gliomů vysokého stupně, které obsahují genetickou mutaci

Výzkum odhaluje nový způsob léčby dětských gliomů vysokého stupně, které obsahují genetickou mutaci

Výzkumník na Rogelovo centrum pro rakovinu University of Michigan identifikovalo nový přístup k léčbě agresivního typu dětského mozkového nádoru, který využívá již schválené terapie k léčbě rakoviny.

"Naše výsledky mají okamžitý translační potenciál, což je velmi vzrušující," řekla vedoucí autorka studie Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Collegiate Professor of Neurochirurgy a profesorka buněčné a vývojové biologie na Michigan Medicine.

Tým vyvinul myší model dětského gliomu s histonovou mutací nazvanou H3.3-G34. Mutace je pozorována asi u poloviny dětí s nádory mozku. Myší model umožnil vědcům studovat biologii nádoru v přítomnosti fungujícího imunitního systému, což ukazuje slibné vyhlídky na dlouhodobé přežití.

Nádory s mutací H3.3 mají defekt v opravě DNA. To znamená, že nádory lépe reagují na radiační terapii, léčbu, která funguje tak, že poškozuje DNA. V kombinaci s chirurgickým zákrokem je ozařování standardní léčbou dětských gliomů vysokého stupně.

Zjištění také naznačovalo synergii účinku spárováním záření s inhibitorem s malou molekulou, který dále zhoršuje reakci na poškození DNA. Testovali to jak na lidských buněčných kulturách, tak na myších pomocí pamiparibu, inhibitoru PARP, u kterého bylo prokázáno, že prochází hematoencefalickou bariérou.

"When we combine small molecules that inhibit DNA repair with radiation therapy, radiation becomes much more effective. We found that this approach not only improved the median survival of mice, but also gave us long-term survivors," said Santiago Haase, Ph.D., a postdoctoral researcher in the Castro-Löwenstein laboratory. Haase je hlavním autorem článku publikovaného v Journal of Clinical Investigation.

Když vědci vstříkli jiný nádor do myší, které dostaly kombinovanou léčbu a přežily dlouhodobě, 80 % myší dokázalo odstranit nový nádor bez další léčby. To naznačuje imunitní paměť, která by se mohla ukázat jako klíčová v prevenci recidivy rakoviny.

To je kritické. Tento konkrétní nádor lze často odstranit chirurgicky. Ale asi po roce se nádor vrátí - a to pacienta zabije. Kombinací záření s malou molekulou, která inhibuje opravu DNA, nejenže eliminujeme primární nádorovou hmotu, ale také využíváme imunologickou paměť k ochraně těchto zvířat před recidivou nádoru. To je důležitá úvaha. “

Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Kolegiátní profesor neurochirurgie a profesor buněčné a vývojové biologie na Michigan Medicine

E-kniha Objev drog

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si bezplatnou kopii

Předchozí klinická studie testovala jiný inhibitor PARP u pediatrického gliomu vysokého stupně, ale byla zastavena kvůli slabé odpovědi. Vědci zkoumali použitý inhibitor, veliparib, a zjistili, že není tak účinný jako pamiparib při překonávání hematoencefalické bariéry. Navíc nebyl tak účinný při zabíjení nádorových buněk. Při testování na zvířecích modelech nebyl v kombinaci s radiací žádný přínos pro přežití. Studie také nevybírala pacienty na základě genetických mutací.

"Toto je krásný příklad toho, jak může přesná medicína fungovat. Pokud dokážeme provést molekulární profilování nádorů, může nám to ukázat, jakou terapii musíme aplikovat na základě mutací, které nádorové buňky obsahují. Jedna velikost nesedí všem." řekl Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider Kolegiátní profesor neurochirurgie a profesor buněčné a vývojové biologie na Michigan Medicine.

Vědci šli o krok dále a také pozorovali kousky DNA mimo jádro v cytoplazmě, což je neobvyklý jev, který naznačuje virovou infekci nebo poškození buněk. Zjistili, že DNA v cytoplazmě stimuluje signální dráhu zvanou STING, která funguje jako poplašný zvon pro imunitní systém a signalizuje, že něco není v pořádku.

"V těchto nádorových buňkách byla aktivována dráha STING, což naznačuje další nový terapeutický přístup, který můžeme použít k léčbě těchto nádorů, které blokují dráhu STING," řekl Castro.

Kombinace agonisty STING s ozařováním vedlo k dlouhodobému přežití a imunologické paměti u 60 % léčených myší.

Mutace H3.3 je rutinně vyšetřována u dětských pacientů s rakovinou. Všechny testované terapie jsou navíc již schváleny FDA. Vědci v současné době pracují na převedení svých zjištění do dvou klinických studií, z nichž jedna testuje pamiparib s radiací a druhá s agonistou STING s radiací.

Zdroj:

Michiganská medicína – University of Michigan

Odkaz:

Haase, S., a kol. (2022) H3.3-G34 mutace zhoršují opravu DNA a podporují imunitní odpověď zprostředkovanou cGAS/STING u dětských modelů gliomů vysokého stupně. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI154229.

.