Forskning afslører en ny behandlingsvej for pædiatriske højgradige gliomer, der rummer en genetisk mutation

Forskning afslører en ny behandlingsvej for pædiatriske højgradige gliomer, der rummer en genetisk mutation

Forsker ved University of Michigan Rogel Cancer Center har identificeret en ny behandlingsmetode for en aggressiv type pædiatrisk hjernetumor, der bruger terapier, der allerede er godkendt til behandling af kræft.

"Vores resultater har et øjeblikkeligt translationelt potentiale, hvilket er meget spændende," sagde hovedstudieforfatter Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Collegiate Professor i neurokirurgi og professor i celle- og udviklingsbiologi ved Michigan Medicine.

Holdet udviklede en musemodel af pædiatrisk gliom med en histonmutation kaldet H3.3-G34. Mutationen ses hos omkring halvdelen af ​​børn med hjernetumorer. Musemodellen gjorde det muligt for forskere at studere tumorens biologi i nærværelse af et fungerende immunsystem, hvilket viste lovende udsigter til langsigtet overlevelse.

Tumorer med H3.3-mutationen har en defekt i DNA-reparation. Det betyder, at tumorerne reagerer bedre på strålebehandling, en behandling, der virker ved at beskadige DNA. Kombineret med kirurgi er stråling standardbehandlingen for pædiatriske højgradige gliomer.

Fundet foreslog også at synergi effekten ved at parre stråling med en lille molekylehæmmer, der yderligere forringer DNA-skaderesponsen. De testede dette i både humane cellekulturer og mus ved hjælp af pamiparib, en PARP-hæmmer, der har vist sig at krydse blod-hjerne-barrieren.

"Når vi kombinerer små molekyler, der hæmmer DNA-reparation, med strålebehandling, bliver stråling meget mere effektiv. Vi fandt ud af, at denne tilgang ikke kun forbedrede den gennemsnitlige overlevelse af mus, men også gav os langtidsoverlevende," siger Santiago Haase, Ph.D., en postdoc-forsker i Castro-Löwenstein-laboratoriet. Haase er hovedforfatter til artiklen offentliggjort i Journal of Clinical Investigation.

Da forskerne sprøjtede en anden tumor ind i de mus, der havde modtaget kombinationsbehandlingen og overlevede langsigtet, var 80 % af musene i stand til at fjerne den nye tumor uden yderligere behandling. Dette tyder på immunhukommelse, der kan vise sig at være afgørende for at forhindre tilbagefald af kræft.

Dette er kritisk. Denne særlige tumor kan ofte fjernes gennem operation. Men cirka et år senere kommer tumoren tilbage – og det slår patienten ihjel. Ved at kombinere stråling med et lille molekyle, der hæmmer DNA-reparation, fjerner vi ikke kun den primære tumormasse, men bruger også immunologisk hukommelse til at beskytte disse dyr mod tumor-gentagelse. Dette er en vigtig overvejelse. “

Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Kollegiprofessor i neurokirurgi og professor i celle- og udviklingsbiologi ved Michigan Medicine

Drug Discovery E-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Et tidligere klinisk forsøg testede en anden PARP-hæmmer i pædiatrisk højgradigt gliom, men blev stoppet på grund af dårlig respons. Forskerne undersøgte den anvendte inhibitor, veliparib, og fandt ud af, at den ikke var så effektiv som pamiparib til at krydse blod-hjerne-barrieren. Derudover var det ikke så effektivt til at dræbe tumorcellerne. Ved test i dyremodeller var der ingen overlevelsesgevinst i kombination med stråling. Undersøgelsen udvalgte heller ikke patienter baseret på genetiske mutationer.

"Dette er et smukt eksempel på, hvordan præcisionsmedicin kan fungere. Hvis vi kan lave den molekylære profilering af tumorer, kan det vise os, hvilken terapi vi skal anvende baseret på de mutationer, som tumorcellerne rummer. Én størrelse passer ikke alle." sagde Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider Collegiate Professor i neurokirurgi og professor i celle- og udviklingsbiologi ved Michigan Medicine.

Forskerne gik et skridt videre og observerede også stykker af DNA uden for kernen i cytoplasmaet, et usædvanligt fænomen, der tyder på virusinfektion eller celleskade. De fandt ud af, at DNA i cytoplasmaet stimulerer en signalvej kaldet STING, som fungerer som en alarmklokke for immunsystemet og signalerer, at noget er galt.

"STING-vejen blev aktiveret i disse tumorceller, hvilket tyder på en anden ny terapeutisk tilgang, som vi kan bruge til at behandle disse tumorer, der blokerer STING-vejen," sagde Castro.

Kombination af en STING-agonist med stråling resulterede i langtidsoverlevelse og immunologisk hukommelse hos 60 % af de behandlede mus.

H3.3-mutationen screenes rutinemæssigt hos pædiatriske cancerpatienter. Derudover er alle terapier, der testes, allerede godkendt af FDA. Forskerne arbejder i øjeblikket på at omsætte deres resultater til to kliniske forsøg, det ene tester pamiparib med stråling og det andet med en STING-agonist med stråling.

Kilde:

Michigan Medicin – University of Michigan

Reference:

Haase, S., et al. (2022) H3.3-G34-mutationer hæmmer DNA-reparation og fremmer cGAS/STING-medieret immunrespons i pædiatriske højkvalitets gliommodeller. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI154229.

.