Έρευνα αποκαλύπτει μια νέα οδό θεραπείας για παιδιατρικά γλοιώματα υψηλού βαθμού που φιλοξενούν μια γενετική μετάλλαξη

Έρευνα αποκαλύπτει μια νέα οδό θεραπείας για παιδιατρικά γλοιώματα υψηλού βαθμού που φιλοξενούν μια γενετική μετάλλαξη

Ερευνητής στο Το Κέντρο Καρκίνου Rogel του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν έχει εντοπίσει μια νέα θεραπευτική προσέγγιση για έναν επιθετικό τύπο παιδικού όγκου εγκεφάλου που χρησιμοποιεί θεραπείες που έχουν ήδη εγκριθεί για τη θεραπεία του καρκίνου.

«Τα αποτελέσματά μας έχουν άμεσο μεταφραστικό δυναμικό, το οποίο είναι πολύ συναρπαστικό», δήλωσε η επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Collegiate Καθηγήτρια Νευροχειρουργικής και Καθηγήτρια Κυτταρικής και Αναπτυξιακής Βιολογίας στο Michigan Medicine.

Η ομάδα ανέπτυξε ένα μοντέλο ποντικού παιδιατρικού γλοιώματος με μια μετάλλαξη ιστόνης που ονομάζεται H3.3-G34. Η μετάλλαξη παρατηρείται στα μισά περίπου παιδιά με όγκους στον εγκέφαλο. Το μοντέλο του ποντικιού επέτρεψε στους ερευνητές να μελετήσουν τη βιολογία του όγκου παρουσία ενός λειτουργικού ανοσοποιητικού συστήματος, δείχνοντας υποσχόμενες προοπτικές για μακροπρόθεσμη επιβίωση.

Οι όγκοι με τη μετάλλαξη H3.3 έχουν ελάττωμα στην επιδιόρθωση του DNA. Αυτό σημαίνει ότι οι όγκοι ανταποκρίνονται καλύτερα στην ακτινοθεραπεία, μια θεραπεία που λειτουργεί καταστρέφοντας το DNA. Σε συνδυασμό με τη χειρουργική επέμβαση, η ακτινοβολία είναι η τυπική θεραπεία για παιδιατρικά γλοιώματα υψηλού βαθμού.

Το εύρημα πρότεινε επίσης τη συνέργεια του αποτελέσματος με το σύζευξη της ακτινοβολίας με έναν αναστολέα μικρού μορίου που εξασθενεί περαιτέρω την απόκριση βλάβης του DNA. Το δοκίμασαν τόσο σε καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων όσο και σε ποντίκια χρησιμοποιώντας pamiparib, έναν αναστολέα PARP που έχει αποδειχθεί ότι διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

"Όταν συνδυάζουμε μικρά μόρια που αναστέλλουν την επιδιόρθωση του DNA με ακτινοθεραπεία, η ακτινοβολία γίνεται πολύ πιο αποτελεσματική. Διαπιστώσαμε ότι αυτή η προσέγγιση όχι μόνο βελτίωσε τη μέση επιβίωση των ποντικών, αλλά μας έδωσε και μακροπρόθεσμους επιζώντες", δήλωσε ο Santiago Haase, Ph.D., μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο Castro-Löwenstein. Ο Haase είναι ο κύριος συγγραφέας του άρθρου που δημοσιεύτηκε στο Journal of Clinical Investigation.

Όταν οι ερευνητές έκαναν ένεση διαφορετικού όγκου στα ποντίκια που είχαν λάβει τη συνδυαστική θεραπεία και επιβίωσαν μακροπρόθεσμα, το 80% των ποντικών ήταν σε θέση να εξαλείψουν τον νέο όγκο χωρίς πρόσθετη θεραπεία. Αυτό υποδηλώνει την ανοσολογική μνήμη που θα μπορούσε να αποδειχθεί καθοριστική για την πρόληψη της υποτροπής του καρκίνου.

Αυτό είναι κρίσιμο. Ο συγκεκριμένος όγκος μπορεί συχνά να αφαιρεθεί με χειρουργική επέμβαση. Αλλά περίπου ένα χρόνο αργότερα, ο όγκος επανέρχεται - και αυτό σκοτώνει τον ασθενή. Συνδυάζοντας την ακτινοβολία με ένα μικρό μόριο που αναστέλλει την επιδιόρθωση του DNA, όχι μόνο εξαλείφουμε τη μάζα του πρωτογενούς όγκου, αλλά χρησιμοποιούμε επίσης την ανοσολογική μνήμη για να προστατεύσουμε αυτά τα ζώα από την επανεμφάνιση του όγκου. Αυτό είναι μια σημαντική εκτίμηση. "

Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Συλλογική Καθηγήτρια Νευροχειρουργικής και Καθηγήτρια Κυτταρικής και Αναπτυξιακής Βιολογίας στο Michigan Medicine

Ηλεκτρονικό βιβλίο ανακάλυψης φαρμάκων

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κατεβάστε ένα δωρεάν αντίγραφο

Μια προηγούμενη κλινική δοκιμή εξέτασε έναν άλλο αναστολέα PARP σε παιδιατρικό γλοίωμα υψηλού βαθμού, αλλά διεκόπη λόγω κακής ανταπόκρισης. Οι ερευνητές εξέτασαν τον αναστολέα που χρησιμοποιήθηκε, το veliparib, και διαπίστωσαν ότι δεν ήταν τόσο αποτελεσματικό όσο το pamiparib στη διέλευση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Επιπλέον, δεν ήταν τόσο αποτελεσματικό στη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων. Όταν δοκιμάστηκε σε ζωικά μοντέλα, δεν υπήρχε όφελος επιβίωσης σε συνδυασμό με ακτινοβολία. Η μελέτη επίσης δεν επέλεξε ασθενείς με βάση γενετικές μεταλλάξεις.

"Αυτό είναι ένα όμορφο παράδειγμα του πώς μπορεί να λειτουργήσει η ιατρική ακριβείας. Εάν μπορούμε να κάνουμε τη μοριακή διαμόρφωση όγκων, μπορεί να μας δείξει ποια θεραπεία πρέπει να εφαρμόσουμε με βάση τις μεταλλάξεις που φιλοξενούν τα καρκινικά κύτταρα. Ένα μέγεθος δεν ταιριάζει σε όλους." είπε ο Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider συλλογικός καθηγητής Νευροχειρουργικής και καθηγητής Κυτταρικής και Αναπτυξιακής Βιολογίας στο Michigan Medicine.

Οι ερευνητές προχώρησαν ένα βήμα παραπέρα και παρατήρησαν επίσης κομμάτια DNA έξω από τον πυρήνα στο κυτταρόπλασμα, ένα ασυνήθιστο φαινόμενο που υποδηλώνει ιογενή μόλυνση ή κυτταρική βλάβη. Βρήκαν ότι το DNA στο κυτταρόπλασμα διεγείρει μια οδό σηματοδότησης που ονομάζεται STING, η οποία λειτουργεί ως καμπανάκι συναγερμού για το ανοσοποιητικό σύστημα και σηματοδοτεί ότι κάτι δεν πάει καλά.

«Η οδός STING ενεργοποιήθηκε σε αυτά τα καρκινικά κύτταρα, υποδηλώνοντας μια άλλη νέα θεραπευτική προσέγγιση που μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε για τη θεραπεία αυτών των όγκων που εμποδίζουν την οδό STING», είπε ο Κάστρο.

Ο συνδυασμός ενός αγωνιστή STING με ακτινοβολία είχε ως αποτέλεσμα μακροχρόνια επιβίωση και ανοσολογική μνήμη στο 60% των ποντικών που έλαβαν θεραπεία.

Η μετάλλαξη H3.3 ελέγχεται τακτικά σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο. Επιπλέον, όλες οι θεραπείες που δοκιμάζονται έχουν ήδη εγκριθεί από τον FDA. Οι ερευνητές εργάζονται επί του παρόντος για να μεταφράσουν τα ευρήματά τους σε δύο κλινικές δοκιμές, η μία δοκιμάζει το pamiparib με ακτινοβολία και η άλλη με έναν αγωνιστή STING με ακτινοβολία.

Πηγή:

Michigan Medicine – Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν

Αναφορά:

Haase, S., et αϊ. (2022) Οι μεταλλάξεις H3.3-G34 επηρεάζουν την επιδιόρθωση του DNA και προάγουν την ανοσοαπόκριση που προκαλείται από cGAS/STING σε παιδιατρικά μοντέλα γλοιώματος υψηλού βαθμού. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI154229.

.